Reading “The Art of Statistics” by David Spiegelhalter

Statistics is often seen as a science (e.g., statistical science), but it can also be viewed as an art. Professor David Spiegelhalter’s latest book explains how the art of statistics can enlighten our life with wisdoms and insights.

David Spiegelhalter is an accomplished scientist – statistician. He is Chair of the Winton Centre for Risk Evidence Communication in the Statistical Laboratory at the University of Cambridge. He is Professor of Public Understanding of Risk at Cambridge University. He was elected as President of the Royal Statistical Society (2017-2018), Fellow of the Royal Society in 2005, awarded an OBE in 2006, and knighted in 2014. He is one of the most cited and influential scientists in the field of statistics.

However, don’t let his academic background put you off. He is a great teacher of statistics, and a wonderful communicator of risk. His style is fairly conversational, often warm, and sometimes witty. The Art of Statistics is a testament to those traits. Throughout the book, readers will not find any formulae. Introducing a tough topic such as statistics without a single formula is to me a sign of a masterful work.

To many people — in as well as out of academia — statistics is a hard topic. Lay people often understand statistics to be only about counts and frequencies. Most people can hardly make sense of proportions, odds, or average, let alone the coefficient of correlation. But they are not alone; generation after generation of university students struggle to understand abstract statistical concepts operationalized by mostly esoteric formulae. I myself used to find statistical texts rather dull, because they are populated with coin flipping and gambling exercises which seem irrelevant, even thoughtless, to the real world of science and society. Spiegelhalter’s Art of Statistics is not like those texts; it is — or promises to be — a joyful reading.

The book can be seen as a thin veiled introduction to statistics, but it is not necessarily written for university students; it is for lay people and the public at large. Lay people love stories and questions, because they serve as catalysts for productive conversations. And, the book is structured with plenty of interesting stories that surely stimulate thinking in many creative ways. Spiegelhalter starts off with a tragic story about an English doctor named Harold Shipman who had killed at least 215 patients between 1975 and 1998. The Shipman’s story includes actual data on age, gender, time and year of death of all victims. A simple listing of those data does not tell us anything. Instead, Spiegelhalter applied some simple statistical graphics to visualize the data, and the result is an insight into the crime: most of Shipman’s victims were in their 70s and 80s, and they tended to die in the early afternoon. Of course, the analysis could not tell us why they died at that time, but an official enquiry into the crime revealed that Shipman often visited his patients at home after lunch, when he would inject them with a massive dose of diamorphine he said was to make them more comfortable. The simple analysis enable the data to ‘speak’. Through the simple analysis, Spiegelhalter makes the point that “numbers do not speak for themselves, we are responsible for giving them meaning” (page 27). Statistics is a very powerful tool to extract lively information from cold data.

Fig 1: a simple scatter plot of age at death and year of death of 215 victims. The plot reveals that most victims were in their 70s and 80s. There is a ‘gap’ between 1990 and 1992 in the graph, because during that period Harold Shipman worked for a private practice.

From the tragic Shipman’s story, Spiegelhalter launches into a series of discussions on various statistical subjects. These include the analyses of categorical data and continuous data; using sample data to make inferences concerning population parameters; hypothesis testing; modelling relationships using linear regression and logistic regression; survival analysis; and prediction and analytics. The book also touches on topical issues such as reproducibility and risk communication. Spiegelhalter is a renowned Bayesian statistician, and readers can surely bet that he has a chapter on Bayesian inference which he termed ‘Learning from Experience‘.

Each of those subjects is commenced with a story or a question. Starting with the question of “How many trees are there on the planet“, Spiegelhalter discusses what constitutes a “tree” (which is incidentally defined as at least 12.7 cm in diameter breadth height), and how to answer the question by using sampling techniques. Other questions in the books are also well discussed: What is the cancer risk from bacon sandwiches? Can we trust the wisdom of crowds? Do busier hospitals have higher survival rates? Does going to university increase the risk of getting a brain tumour? Do statins reduce heart attacks and strokes? Is prayer effective? Why do old men have big ears? etc. These questions seem deceptively simple, but the answer — or the process of reaching an answer — is quite a scientific journey.

That scientific journey is called PPDAC which was advanced by New Zealand, a world leader in statistics education in school. In this approach, a research cycle is started off with a problem or research question (P). The second stage is to plan (P) a data collection procedure (i.e, an experiment), and to decide the variables to be measured in relation to the research question. The third stage is to actually perform the data collection (D), which means measurement, management, and cleaning. The fourth stage involves the analysis of data (A) which includes visualization, numerical description, and statistical modelling. The final stage is to make conclusion (C) or interpretation of the results of analysis. A new hypothesis or research question can be formed from the conclusion, and a new cycle of PPDAC starts again. I think that is a brilliant way to introduce statistics to students and the public at large.

Apart from those topics, Spiegelhalter briefly touches on ‘data science’, which is increasingly becoming a parlance in modern science these days. However, the definition of data science has not been consistent. Some think that data science, defined as ‘the extraction of knowledge from data‘, is simply a new name for statistics in the computer age; others argue that it is a combination of computer science and statistics. My view is that data science is an integration of statistics and informatics. Informatics here encompasses information science, computation, and software engineering. While some people view data science as a threat to statistics, I would consider that data science is an opportunity for statistics. The opportunity to learn new concepts and ideas, and to engage in shaping the research agenda of cutting edge science such as genomics.

The book is aptly subtitled ‘Learning from Data‘, suggesting an air of ‘machine learning’. Actually, it is about statistical learning, not machine learning. Using the data collected from the Titanic disaster, Spiegelhalter introduced the idea and method of classification and metrics for evaluating the accuracy of a classification model. Issues of over-fitting and training data are also discussed. Readers are reminded that a statistical model — whether it is about association, classification or prediction — is a simple representation of the complexity of the natural world. A statistical model has two key components, a deterministic one and a random error, with the latter being expressed in terms of a probability distribution. As such, all statistical models are wrong, but as Tukey said, some models are still useful. And, to evaluate the usefulness of a statistical model is quite an art itself.

No discussion of statistics is complete without mentioning the P-value and the concepts of hypothesis testing and significance testing. Spiegelhalter does not discuss the history of the P-value idea in the book, but he does give a very standard definition. He also puts the P-value in the context of the current research ecosystem by asking the following question: what would happen if 1000 studies aimed to test 1000 hypotheses, each designed with type I error of 5% and type II error of 20% (ie 80% power), and if 10% of the null hypothesis were true? The answer is that we would expect that 36% of these discoveries are false discoveries. This is indeed a depressing picture of our present research literature. It is not surprising that the current crisis of reproducibility has been blamed on the misue of P-values.

We are living in a world awash with data which are daily propagated by the popular media, and this book can help us make sense of data (and even distinguish between good data from bad). A very important thing to remember is that data are products of social activities. And, to make sense of data, we must consider data in social context. Data without context mean nothing. For instance, statistical correlation does not necessarily mean causation — a point raised by a commentator in Nature in 1900, when the coefficient was proposed by Karl Pearson. A beautiful example of data-in-context is the story about bacon and cancer risk. In September 2015, the World Health Organization (WHO) and International Agency for Research in Cancer (IARC) announced that processed meat (eg bacon, sausages) was classified as ‘Group I carcinogen’, in the same category as cigarettes and asbestos. The reclassification was based on research data showing that each 50g of processed meat was associated with an 18% increase in the risk of bowel cancer. However, when the increased risk is considered within the background data (~6 out of 100 people are expected to get bowel cancer in their lifetime), the 18% number means one extra case, or 7 out of 100 lifetime bacon eaters, a very modest risk. The point of this simple exercise is that health risk should be contextualized and presented in absolute terms.

Sometimes, there is a total mismatch between what the research data show and what is conveyed to the public. The story about the ovarian cancer screening is a good case in point. On May 5, 2015, The Independent ran an article proclaiming that ‘Ovarian blood tests breakthrough: huge success of new testing method could lead to National Screening Program.‘ However, the claim could not be further from the truth. The fact is that in the UK ovarian cancer clinical trial (involved more than 200,000 women), researchers found no statistically significant benefit of screening. Thus, there was an obvious breakdown of communication between researchers who produced the statistics and the popular media that conveyed the statistics to the public. Spiegelhalter suggests a list of 10 questions to ask when confronted with a claim based on statistical evidence. The 10 questions are grouped into three broad groups: the trustworthy of the statistics; the trustworthy of the source that produced the statistics; and the trustworthy of the interpretation.

The Art of Statistics is an excellent and timely account of statistics in the age of competing interests between emerging fields such as statistical learning, machine learning, deep learning, and the likes. Irrespective of the perceived competing interests, statistics still remains a science of extracting knowledge from data. I think it is probably not an overstatement to say that statistical science has the potential to shape research agendas of cutting edge sciences, and deepen our understanding of the natural world. The Art of Statistics further enlightens our daily life with surprising wisdoms. It is a book that should be in the bookshelf of every research laboratory, and would be a terrific addition to all family libraries. I highly recommend it.

====

PS: All figures and data in the book are available from the following webpage:

https://github.com/dspiegel29/ArtofStatistics

Guidelines for writing an impact scientific paper: The Introduction

The first IMRaD part of a scientific paper is the Introduction. The main purpose of the Introduction is to answer the following very simple question: ‘Why did you do this study?’ To answer that question, you need to briefly survey the literature, identify a gap in knowledge, and state your specific aim(s). In this note, I would like to offer you a strategy for writing the Introduction, and it is called “CaRS.”

Introduction: from general to specific

The Introduction of a scientific paper can be considered an educational material for readers. By reading the introduction, readers will have key concepts and ideas of the research project that the authors (you) are going to tell in the paper. Apart from learning about societal challenges, scientific issues, readers will learn scientific terminologies in the field. Thus, you can think of the Introduction as a way to educate your readers about your scientific concern and its significance.

The Introduction of a paper should be structured in the deductive format. When I said ‘deductive’, I mean the argument in the Introduction has to proceed from a general issue to a specific research question. In order words, the Introduction should begin with a big problem in the field, and end up with a specific research question or research aim.

A strategy for moving from general issue to specific issue is CaRS. CaRS stands for “Creating a Research Space.” The CaRS strategy is very popular among natural and social sciences writers. There are three steps in the strategy: first, you create a situation; second, you identify a niche for your study; and third, you occupy the niche. The ‘occupation’ of the nice means that you must state a research hypothesis (if possible) and then followed by a primary aim of the research project.

In the following, I am going to describe the CaRS strategy in more detail. I shall use two published papers on obesity (1) and rosiglitazone drug (2) to illustrate the writing strategy.

Tell readers: what are known

The first part of an introduction should be designed to create a situation. Here, you tell readers your research area, and the big issue that the field is currently facing. You also need to tell readers that the issue is of importance. And, there are several ways to demonstrate the importance, including the magnitude of the problem, the consequence of the problem in terms of human cost and societal impact. In short, the first part of an introduction is where you tell readers what is known.

For example, in a study of the relationship between obesity and body composition in Vietnam, the authors argue that obesity is an important global public health problem. They then characterize the importance in terms of high prevalence, morbidity consequences, and mortality. Here is their introduction (1):

“Obesity is recognized as a global health problem because it affects a large proportion of individuals in developed and developing countries. In the United States, 32% of adult men and 35% of adult women are obese (ie BMI ≥ 30 kg/m2). In Asia, approximately 17% of population is considered obese by World Health Organization (WHO). Obesity is associated with an increased risk of mortality, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and cancer. Moreover, obese individuals have 7 times higher the risk of developing diabetes than individuals of a normal BMI. Since obesity is increased with advancing age, the on-going rapid aging of the population will further impose a greater burden on the society. Indeed, it has been estimated that by 2030 nearly one-third of the world population is overweight or obese.”

In a study of the adverse effects of rosiglitazone (a common anti-diabetic drug), the authors provide a brief but essential information concerning the use of thiazolidinedione. They write a nice very succinct introduction (2) as follows:

Thiazolidinedione drugs are widely used to lower blood glucose levels in patients with type 2 diabetes mellitus. In the United States, three such agents have been introduced: troglitazone, which was removed from the market because of hepatotoxicity, and two currently available agents, rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline) and pioglitazone (Actos, Takeda). The thiazolidinediones are agonists for peroxisome-proliferator–activated receptor γ (PPAR-γ). PPAR-γ receptors are ligand-activated nuclear transcription factors that modulate gene expression, lowering blood glucose primarily by increasing insulin sensitivity in peripheral tissues. Rosiglitazone was introduced in 1999 and is widely used as monotherapy or in fixed-dose combinations with either metformin (Avandamet, GlaxoSmithKline) or glimepiride (Avandaryl, GlaxoSmithKline).”

Tell readers: what are unknown

The second part of an introduction should identify a nice, a gap in knowledge. The knowledge gap can be stated in terms of lack of data (or up-to-date data), a controversial viewpoint, or a novel method has not been applied. In short, here you tell readers what are unknown.

For the obesity study (1), the authors talk about the lack of consensus on the definition of obesity in Asian populations (1), and that can be considered a niche:

Although it is believed that obesity is increasing in Asian populations, there is actually no consensus on the definition of obesity for Asians. In 2004, a WHO expert consultation concluded that Asian individuals are at greater risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease with a lower BMI than their Caucasian counterparts, but the consultation did not come up with a consensus cut-off BMI for defining obesity in Asians. The consultation also proposed that the WHO BMI cut-off points should be retained as international classifications. In reality, some groups use the BMI ≥25 or BMI ≥27.5 as a cut-off value for the diagnosis of obesity in Asian men and women.”

For the rosiglitazone study, the authors identify the niche by pointing out that the drug was initially approved for its function of reducing blood glucose level, but its safety profile was not known. In addition, they point out that initial studies on potential adverse effects were based on small sample sizes, and therefore, could not detect a true association should it exist (2):

The original approval of rosiglitazone was based on the ability of the drug to reduce blood glucose and glycated hemoglobin levels. Initial studies were not adequately powered to determine the effects of this agent on microvascular or macrovascular complications of diabetes, including cardiovascular morbidity and mortality. However, the effect of any antidiabetic therapy on cardiovascular outcomes is particularly important, because more than 65% of deaths in patients with diabetes are from cardiovascular causes.”

Tell readers: hypothesis and aim

Finally, the last paragraph of an introduction is where you occupy the niche that you have identified in the second part. “Occupation” here means that you propose a solution to the identified problem. The best way to state your solution is by stating a testable hypothesis and a specific research aim. Some people state more than 1 research aim, and that is fine too. I should mention that a hypothesis is a predictive statement, not simply a neutral statement.

In the obesity study (1), after pointing out that there has been lack of studies in the Vietnamese population, the authors state their research aim:

Vietnam is a developing country with a population of approximately 92 million, representing 1.3% of the world population. Approximately 70% of the population lives in rural areas. During the past 20 years, the country has continued to be one of the world’s fastest economic growth, with annual growth rate of ~5%. Parallel with the economic development, Vietnam has also undergone remarkable changes in dietary patterns which led to a change in BMI. Therefore, the population is an ideal setting for studying the burden of obesity in transitional economies. However, no studies in the past have examined the burden of obesity using PBF as an indicator in Vietnam. Thus, in this study, we sought to analyze the association between PBF and BMI, and to define the prevalence of overweight and obesity using both BMI and PBF criteria.”

In the rosiglitazone study (2), having identified the lack of data concerning the potential adverse effects of the drug, the authors state their aim very clearly. They also make a preamble statement pertaining to the data that were used in the study:

Therefore, we performed a meta-analysis of trials comparing rosiglitazone with placebo or active comparators to assess the effect of this agent on cardiovascular outcomes. The source material for this analysis consisted of publicly available data from the original registration package submitted to the Food and Drug Administration (FDA), another series of trials performed by the sponsor after approval, and two large, prospective, randomized trials designed to study additional indications for the drug.”

Common pitfalls

Although its structure is simple, it is not always straightforward to write a good introduction. In practice, I have seen many peer-reviewed papers that do not state any research aim or any hypothesis! Some common pitfalls I have seen are as follows:

· Exhaustive review of literature review. Some writers write a long introduction with so many historical information. That is probably not necessary because historical data can distract readers from the issue at hand. You don’t have to review the idea/issue from the time of Hippocrate; you simply get straight into the problem that you have identified.

· Failure to state the global problem behind your research. You should always start off with a big / global problem so that readers can have some idea which angle you are from.

· Failure to state the importance of the problem. Readers like to read papers that address an important problem, and it is your challenge to ‘hook’ them into your research world.

· Failure to state research aim. This is the worst pitfall in many many papers. It is annoying to read a 2-page introduction only to find out there is no specific aim! The lack of study aim or hypothesis is one of the common reasons for rejecting manuscripts.

In summary, the Introduction is an important component of a scientific paper, because it acts as an educational materials for readers. Based on the Introduction, readers will decide to continue reading the paper or not. The Introduction should ‘hook’ readers with 3-part structure: knowns, unknowns, and hypothesis/aim. The strategy for writing the Introduction is CaRS — creating a research space.

The introduction is sometimes likened to the gate of a scientific work. You, of course, want the gate to be attractive so that readers can enjoy your work. That means your introductory arguments should be clear, concise, analytic, and evidence-based. The clarity, precision and evidence will attract readers to explore other parts of the paper. To borrow the Greek motto, “a bad beginning makes a bad ending“, a bad introduction will likely make a bad conclusion.

Here is a check-list of the most important information that you should cover in the introduction:

• Have you answered the question: why did you undertake this study?

• Is there a specific aim or hypothesis?

• Is the research question important and impactful?

• Medical research paper: no more than 2 pages ?

Good luck!

====

(1) https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0127198

(2) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa072761

Phân tích nâng điểm của các thí sinh Sơn La

Mấy ngày qua, dư luận xôn xao về vụ sửa điểm thi tốt nghiệp ở Sơn La. Vài tờ báo làm cái việc quá đáng và kém suy nghĩ là công bố danh sách thí sinh (1). Những số liệu về điểm chấm lần thứ nhất và điểm chấm lại cho ra vài xu hướng rất thú vị, mà nếu chỉ nhìn qua bảng thì không thấy gì cả; phải nhìn qua biểu đồ (visualization) thì mới hay. Trong cái note này tôi dùng R để hiển thị dữ liệu, trước là mua vui, sau là học R.

Danh sách 44 học sinh Sơn La bao gồm điểm của 8 môn (toán, lí, hóa, sinh, văn, ngoại ngữ, sử và địa). Trước hết, chúng ta thử xem qua tổng số điểm của hai lần chấm thi. Biểu đồ 1 thể hiện điểm cho mỗi thí sinh lần 1 và lần 2. Tất cả, như chúng ta biết, đều được nâng điểm, nhưng số điểm được nâng không giống nhau.

Chúng ta sẽ khai thác sự khác biệt về điểm được nâng qua phân tích tổng số điểm (Biểu đồ 2). Điểm trung bình (và độ lệch chuẩn, SD) của lần chấm đầu tiên là 26.7 (SD 8.0); đến lần thứ hai giảm xuống 15.2 (6.5). Như vậy, tính trung bình các quan chức Sơn La nâng 11.5 điểm, và khoảng tin cậy 90% dao động từ 3 đến 23.6 điểm. Nhìn qua phân bố của lần chấm thứ nhất chúng ta thấy độ đao động lớn (phản ảnh qua độ lệch chuẩn 8.0) và có nhiều ‘bump’, nhưng lần chấm thứ hai thì có vẻ ‘smooth’ hơn và độ dao động cũng thấp hơn (ĐLC 6.5). Sự khác biệt này không nói lên nhiều, mà chỉ có thể nói lên rằng việc nâng điểm diễn ra rất khác nhau giữa các môn học.

Do đó, bước kế tiếp là phân tích điểm được nâng cho mỗi môn học, và kết quả được trình bày qua Biểu đồ 3. Biểu đồ này tiết lộ cho chúng ta biết các môn được nâng điểm là toán (điểm nâng trung bình 4.1), lí (4.4), ngoại ngữ (4.4), và ngạc nhiên thay, môn sử (4.7). Các môn khác, đặc biệt là môn Văn, thì số điểm được nâng không cao. Biểu đồ này cũng tiết lộ rằng điểm được nâng cũng khá khác nhau giữa các thí sinh. Chỉ có môn Văn và Địa là điểm nâng rất nhất quán, còn các môn khác như Toán, Lí, Hóa, Sinh và đặc biệt là Ngoại ngữ thì điểm được nâng khác biệt rất lớn giữa các thí sinh.

Chúng ta sẽ khai thác sự khác biệt đó qua Biểu đồ 4. Biểu đồ này nhằm trả lời câu hỏi: họ nâng điểm cho những ai? Một cách để trả lời là xem xét mối tương quan giữa điểm thật (chấm lại lần 2, trục hoành) và điểm được nâng (trục tung). Chúng ta dễ dàng thấy có mối tương quan nghịch: thí sinh có điểm càng thấp thì điểm được nâng càng cao. Ví dụ như môn Toán, thí sinh số 14 có điểm thật là 0, nhưng được nâng 9 điểm! Thí sinh 14 này cũng được nâng điểm môn Lí (9 điểm) và môn ngoại ngữ (9 điểm). Riêng môn Văn và Địa thì không có mối liên quan nghịch đảo đó.

Tóm lại, số liệu về danh sách thí sinh Sơn La được nâng điểm cho thấy số điểm được nâng là rất đáng kể (11.5 điểm, cao gần gấp hai lần độ lệch chuẩn). Những môn được nâng điểm cao nhất là Lí, Ngoại ngữ, Toán, và Sử. Thí sinh có điểm thi [thật] càng thấp thì điểm được nâng càng cao, và mối liên quan này đặc biệt hiển nhiên trong 4 môn Toán, Lí, Ngoại ngữ, và Sử. Điều đáng chú ý là hầu hết các thí sinh được nâng điểm đều theo học ngành công an và quân đội, nói lên một đặc điểm của thời thế ngày nay.

Những phân tích này (chỉ chừng 20 phút dùng R) cho thấy hiển thị dữ liệu hay data visualization là một kĩ thuật rất mạnh để hiểu câu chuyện và phát hiện xu hướng.

===

PS: Cuối tháng 5 và đầu tháng 6, ĐH Dược Hà Nội và Viện Y học Đinh Tiên Hoàng sẽ tổ chức 2 lớp học (mỗi lớp 6-7 ngày) về phân tích tiên lượng (predictive modeling) dùng R và cách sọan bài báo khoa học. Tôi, anh Thạch và Bs Đức sẽ phụ trách hai lớp học. Các bạn chờ thông báo để theo học nhé.

“Biểu đồ bánh tằm” thể hiện sự biến chuyển (nâng điểm) cho mỗi thí sinh và mỗi môn học. Đường đậm màu xanh là số trung bình. Môn toán, lí và hóa, nâng điểm với mục tiêu đạt >7.5 điểm.

https://www.nguoiduatin.vn/danh-sach-toan-bo-44-thi-sinh-duoc-nang-diem-thi-o-son-la-a430459.html

R codes

Biểu đồ 1:

p = ggplot(data=hs, aes(x=Score, y=Total, group=1, col=factor(ID)))

p = p + geom_line() + geom_point() + facet_wrap(~ID)

p + ggtitle(“Tổng số điểm cho mỗi thí sinh, chấm lần 1 và lần 2 “) + theme(legend.position=”none”)

Biểu đồ 2:

p = ggplot(data=hs, aes(x=Total, fill=Score))

p1 = p + geom_histogram(position=”dodge”) + xlab(“Tổng số điểm”) + ylab(“Số thí sinh”) + theme(legend.position=”none”)

p2 = ggplot(data=hs, aes(x=Total, fill=Score, color=Score)) + geom_density(alpha = 0.1) + xlab(“Tổng số điểm”) + ylab(“Xác suất”)

grid.arrange(p1, p2, ncol=2)

Biểu đồ 3:

p = ggplot(data=h1, aes(x=Subject, y=Diff, fill=Subject, col=Subject))

p = p + geom_boxplot(col=”black”) + geom_jitter(alpha=0.2)

p + theme_bw() + theme(legend.position=”none”) + ggtitle(“Khác biệt giữa 2 lần chấm thi”)

Biểu đồ 4:

p = ggplot(data=h0, aes(x=Math2, y=dmath, col=Math2))

p = p + geom_point() + xlab(“Điểm chấm lần 2”) + ylab(“Nâng điểm”) + theme_bw() + theme(legend.position=”none”)

p1 = p + geom_text(aes(label=id), hjust=0, vjust=0) + ggtitle(“Toán”)

p = ggplot(data=h0, aes(x=Physics2, y=dphysics, col=Physics2))

p = p + geom_point() + xlab(“Điểm chấm lần 2”) + ylab(“Nâng điểm”) + theme_bw()+ theme(legend.position=”none”)

p2 = p + geom_text(aes(label=id), hjust=0, vjust=0) + ggtitle(“Lí”)

Biểu đồ 5:

p = ggplot(data=hs, aes(x=Score, y=Math, col=factor(ID), group=factor(ID)))

p = p + geom_line() + stat_smooth(aes(group = 1))

p1 = p + ggtitle(“Toán”) + theme_bw() + theme(legend.position=”none”)

p = ggplot(data=hs, aes(x=Score, y=Physics, col=factor(ID), group=factor(ID)))

p = p + geom_line() + stat_smooth(aes(group = 1))

p2 = p + ggtitle(“Vật lí”) + theme_bw() + theme(legend.position=”none”)

Hiệu ứng Placebo

Khi bàn về hiệu quả của tế bào gốc trong việc điều trị thoái hóa khớp, không ít người khẳng định rằng liệu pháp này giúp họ giảm đau. Nhưng rất có thể cảm nhận về giảm đau đó chẳng liên quan gì đến tế bào gốc mà chỉ là hiệu quả ảo, hay thuật ngữ tiếng Anh gọi là “placebo effect” (hiệu ứng placebo).

Một vài ca về hiệu ứng Placebo

Trong một bài báo trên Celltex, Bs Arnold Caplan, người được xem là một cha đẻ của tế bào gốc trị liệu, cảnh báo về sự lạm dụng liệu pháp này và hiệu ứng placebo. Ông dẫn một ca gọi tạm gọi là ông Jones, người được chích tế bào gốc để kiểm soát đau nhức do thoái hóa khớp gối. Cứ mỗi 4 tháng ông Jones được tiêm một liều, và tính đến nay ông đã được tiêm 3 tỉ tế bào gốc và tốn hơn 100,000 USD. Ông cho rằng tế bào gốc đã giúp ông giảm đau, và ông cảm thấy sợ nếu không được tiêm. Nhưng rất nhiều đồng nghiệp y khoa cho rằng tế bào gốc chẳng có hiệu quả như ông nói, mà đó chỉ là hiệu ứng placebo (1).

Mới đây, có hai bài tổng quan về hiệu quả của tế bào gốc trị liệu và tác giả cũng đề cập đến hiệu ứng placebo. Cả hai bài tổng quan (gọi là systematic review) chất vấn phẩm chất khoa học của các nghiên cứu về tế bào gốc trong điều trị thoá hoá khớp, và kết luận rằng mức độ ảnh hưởng rất thấp có thể là do hiệu ứng placebo (2-3).

Hiệu ứng placebo có thể giải thích tại sao nhiều bệnh nhân cảm thấy họ tốt hơn sau khi được điều trị, đặc biệt là điều trị giảm đau. Hiệu ứng placebo không chỉ thấy ở những bệnh nhân được tiêm tế bào gốc, mà còn ở những bệnh nhân được phẫu thuật!

Làm cách nào các nhà khoa học có thể biết được hiệu ứng placebo? Phương pháp khoa học kinh điển là các nhà khoa học chia một nhóm bệnh nhân (với một bệnh như thóa hóa khớp gối) thành 2 nhóm: một nhóm được điều trị bằng phẫu thuật hay một thuốc ‘thật’, và một nhóm không được điều trị gì cả, còn gọi là ‘nhóm chứng’. Cách thức chia nhóm hoàn toàn cách ngẫu nhiên, người bệnh không biết họ được điều trị bằng thuốc thật hay giả. Sau đó, họ theo dõi sự cải thiện của hai nhóm bệnh nhân. Nếu thuốc quả thật có hiệu quả, thì nhóm điều trị phải có mức độ giảm đau tốt hơn nhóm chứng. Nếu nhóm điều trị bằng thuốc thật hay phẫu thuật thật và nhóm chứng có mức độ giảm đau như nhau thì đó chính là hiệu ứng placebo. Do đó, một nghiên cứu để đánh giá hiệu quả của bất cứ liệu pháp điều trị nào cũng cần phải có nhóm chứng; không có nhóm chứng, các nhà khoa học không thể kết luận gì về hiệu quả của thuốc hay phẫu thuật.

Y văn đã ghi nhận nhiều nghiên cứu như trên và hiệu ứng placebo đã được ghi nhận. Có thể lấy một trường hợp tiêu biểu để hiểu hơn về hiệu ứng placebo. Eutimo Perez mắc chứng thoái hoá khớp khá nặng, đi lại rất khó khăn. Ông quyết định tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT) ở Mĩ nhằm đánh giá hiệu quả của một thuật can thiệp mới (nội soi đầu gối). Công trình nghiên cứu chia bệnh nhân thành 2 nhóm. Nhóm chứng không được can thiệp gì cả, bác sĩ giả bộ gây mê rồi ấn dao xuống đầu gối, băng bó lại, và phát gậy cho ra về. Nhóm điều trị thì được phẫu thuật nội soi đàng hoàng. Ông Perez nằm trong nhóm chứng mà ông không biết. Ông Perez nói rằng ông cảm thấy hết đau và rất vui sau khi được ‘điều trị’. Nhưng không phải chỉ mình ông; điều kì diệu là bệnh nhân của cả hai nhóm, nhóm chứng và nhóm can thiệp, đều cho biết họ thấy tốt hơn, giảm đau rất nhiều, đi lại tương đối bình thường. Báo cáo trên tập san New England Journal of Medicine, các tác giả kết luận rằng can thiệp (nội soi) khớp gối không tốt hơn placebo (4)!

Một trường hợp khác nhưng với chứng IBS (hội chứng ruột kích thích) cũng cho thấy hiệu ứng placebo là … có thật. Bà Linda Buonanno mắc chứng IBS hơn 20 năm, và phải sống với bệnh này trong đau khổ và khó khăn. Trong một công trình thử nghiệm lâm sàng, bà được xếp vào nhóm placebo. Nhưng khác với nghiên cứu trên, lần này bà Buonanno được bác sĩ báo cho biết rằng viên thuốc mà bà uống là không có hoạt chất nào cả. Ba tuần sau khi dùng thuốc (hàng ngày), bà Buonanno hoàn toàn ‘symptom – free’, tức không còn triệu chứng nữa. Trường hợp này, cũng như hầu hết những người bệnh trong nhóm chứng, đều có cải tiến. Thật ra, phân tích thêm cho thấy nhóm can thiệp (uống thuốc thật) có tỉ lệ giảm đau là 16%, nhưng nhóm dùng giả dược (placebo) thì tỉ lệ giảm đau lên đến 30%! Sự cải tiến này rõ ràng là do hiệu ứng placebo chứ không phải do can thiệp (5).

Giải thích cơ chế của hiệu ứng placebo

Tại sao có hiệu ứng placebo? Rất nhiều nhà nghiên cứu danh tiếng trên thế giới đã và đang đi tìm nguyên nhân cho hiện tượng hiệu ứng placebo, và cho đến nay, một số thuyết đã ra đời.

Giả thuyết thứ nhất là tác động của môi trường. Một trong những thuyết cổ điển nhất cho rằng một khi bệnh nhân đã kinh nghiệm bớt đau trong một môi trường y khoa (bệnh viện hay phòng mạch bác sĩ) với thuốc men và sự chú ý của người thầy thuốc, thì lần sau khi được đặt trong một môi trường như thế, họ sẽ cảm thấy bớt đau. Có thể hiểu thuyết này như là thuyết “mớm cung”, giống như trường hợp nổi tiếng về mối quan hệ giữa tâm lí và thức ăn mà Bác sĩ Pavlov đã đề xuất vào khoảng đầu thế kỉ 20.

Tháng 1/2001, Tạp chí Y học của Úc (Medical Journal of Australia) công bố kết quả của một thử nghiệm lâm sàng do một nhóm nghiên cứu ở Melbourne thực hiện về sự hiệu nghiệm của thuốc Bắc trong việc điều trị triệu chứng nóng mặt và khô âm hộ trong các phụ nữ sau thời kì mãn kinh. Các nhà nghiên cứu chọn 55 phụ nữ với tuổi trung bình khoảng 55 tuổi, và họ chia thành 2 nhóm: Nhóm 1 gồm 28 phụ nữ được điều trị bằng thuốc Bắc, và nhóm 2 gồm 27 phụ nữ được điều trị bằng thuốc Bắc giả (tức placebo). Nhưng bệnh nhân trong cả hai nhóm không biết mình được uống thuốc thật hay giả. Sau 12 tuần điều trị, kết quả cho thấy bệnh nhân trong nhóm 2 có tỉ lệ giảm đau là 31%, trong khi nhóm 1 giảm chỉ 15%. Nói một cách khác, nhóm được điều trị bằng thuốc Bắc giả có tỉ lệ giảm đau cao hơn nhóm được điều trị bằng thuốc Bắc thật!

Giả thuyết thứ hai là endorphin. Các nghiên cứu sinh hóa cho thấy khi bệnh nhân dùng placebo, cơ thể họ cũng đồng thời giải thoát chất endorphin. Endorphin là một hóa chất ở trong não, và có khả năng giảm đau tương tự như thuốc phiện. Phần nhiều các loại thuốc giảm đau (analgesia) thường có tác dụng làm giảm đau qua điều chỉnh sự giải thoát endorphin trong cơ thể.

Giả thuyết thứ ba là kì vọng tích cực. Nhiều nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân ở trong một tình huống căng thẳng và nhạy cảm như suyển và huyết áp cao thường phản ứng rất tích cực khi dùng placebo. Và, trong tình huống nguy kịch như thế, một viên thuốc, dù giả, có thể đem lại cho bệnh nhân một sự yên tâm, giảm căng thẳng, và tăng niềm hi vọng, như người đang đuối trên biển vớ được một mảnh gỗ để làm phao.

Khoảng 50 năm trước đây, một bác sĩ người Anh, Kenneth B. Thomas, làm một thí nghiệm nho nhỏ trong 200 “bệnh nhân” của ông. Những người này chỉ cảm thấy không khỏe trong người và buồn chán (tiếng Anh gọi một cách ví von là “under the weather”); nói cách khác, những người này hoàn toàn không có dấu hiệu bất bình thường gì trong cơ thể. Ông chia những thân chủ này thành hai nhóm: Đối với nhóm 1, ông cho họ một chẩn đoán và nói đại khái là họ sẽ bình phục trong vài ngày; với nhóm 2, ông nói với họ rằng ông không biết họ bị bệnh gì, và cũng không biết chắc chắn bao giờ thì họ sẽ hết “bệnh”. Hai tuần sau, 64% nhóm 1 (tức nhóm được tham vấn và khích lệ) bình phục; nhưng trong nhóm 2, chỉ có 39% trở lại trạng thái bình thường. Thí nghiệm này nói lên rằng chỉ cần vài lời nói ân cần của người thầy thuốc cũng có thể đem lại một hiệu ứng tích cực cho bệnh nhân.

Tất cả ba thuyết trên đây có một mẫu số chung: sự hứa hẹn được giúp đỡ từ một người khác. Niềm hi vọng có tác dụng rất lớn không những trong đời sống hàng ngày mà còn trong bệnh tật và thậm chí thời điểm qua đời của bệnh nhân.

Sự hứa hẹn cũng là một cơ chế quan trọng của tác dụng placebo. Có thể nói một cách trừu tượng hơn, rằng tác dụng placebo phản ảnh mối quan hệ giữa người thầy thuốc và bệnh nhân. Cái điều cơ bản trong mối liên hệ này là mối liên hệ, thông tin giữa người thầy thuốc và bệnh nhân. Sự liên hệ này có thể gói gọn trong phát biểu rằng, “Anh/chị không đơn độc. Tôi đang ở bên cạnh anh/chị đây.” Trong sách y khoa của Hippocrate, ông cũng có ghi nhận tác dụng của placebo như sau: “Một số bệnh nhân, dù ý thức được là bệnh của họ đang trong giai đoạn nguy kịch, nhưng lại hồi phục sức khỏe, đơn giản chỉ vì họ hài lòng với sự chăm sóc của người thầy thuốc.” Quả vậy, tác dụng placebo có xu hướng tùy thuộc vào sự tương tác giữa người thầy thuốc với bệnh nhân. Một nghiên cứu cho thấy khi bác sĩ tỏ ra tin tưởng với một loại thuốc nào đó (chẳng hạn như câu phát biểu “Thuốc này rất mạnh, và tôi tin là nó sẽ giúp cho anh/chị khỏi bệnh”), bệnh nhân càng cảm nhận tác dụng placebo cao hơn, có thể lên đến 80%.

Cái nguyên lí cơ bản của mối liên hệ thầy thuốc-bệnh nhân còn có thể hiểu như một hợp đồng: bệnh nhân chuyển giao lòng tín nhiệm của mình cho người bác sĩ; và tin rằng người bác sĩ từ đó sẽ giúp đỡ họ. Hứa hẹn này đặt trên một nền tảng chính là người bác sĩ sẽ điều trị bệnh nhân bằng những kĩ năng và tri thức tiên tiến nhất và có ích cho bệnh nhân. Với một niềm tin như thế, bệnh nhân cảm thấy an tâm là họ đang được chăm sóc.

Tóm lại …

Phải nói ngay rằng hiệu ứng placebo là thật. Thật hiểu theo nghĩa cải thiện sức khỏe và sự cải thiện đó có cơ chế tâm – sinh lí. Không phải chỉ thoái hóa khớp, bệnh nhân với bất cứ đau nhức nào, từ nhức đầu, đau tim, đến ung thư, có thể cảm nhận được lợi ích từ placebo. Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân có thể thấy đau nhức được giảm đến 50% trong một thời gian ngắn. Một nghiên cứu tổng hợp mới công bố trên một tập san về bệnh khớp kết luận rằng khoảng 75% (tức 3/4) những cái gọi là hiệu quả điều trị bệnh thoái hóa khớp là do “contextual effects” (ý nói placebo) chứ không phải do can thiệp (6)!

Do đó, khi bạn thấy mình khỏe khoắn hơn, bớt đau hơn sau khi qua một can thiệp như tế bào gốc, phẫu thuật, hay uống thuốc, rất có thể đó không phải là do ảnh hưởng của can thiệp, mà là do hiệu ứng Placebo. Thật ra, cũng có thể nói rằng y khoa phương Tây và phương Đông trong nhiều thế kỉ trước đây cũng chỉ là những hiệu ứng placebo. Ngoài lí do sinh học liên quan đến placebo, bệnh nhân có thể cảm thấy bệnh tình bớt hơn, vì do giá trị tượng trưng của những liệu pháp này, chứ không hẳn là do liệu pháp điều trị.

Một ý nghĩa khác của hiệu ứng Placebo là người thầy thuốc có thể dùng mối liên hệ giữa họ và bệnh nhân như là một liệu pháp trị liệu rất hiệu quả trong việc chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân. Những lời khuyên và những cử chỉ ân cần của người thầy thuốc có khi còn có tác động tích cực hơn những viên thuốc và những liệu pháp ‘hiện đại’ mang danh khoa học.

Chú thích:

(*) Chữ “Placebo” có một lịch sử khá lí thú. Xuất phát từ tiếng Latin có nghĩa tiếng Anh là “I shall please” (“tôi sẽ làm vui lòng”). Placebo cũng là một câu phát biểu đầu tiên người ta hay nghe trong buổi cầu kinh chiều trong các nhà thờ Công giáo. Vào thời Trung cổ, chữ placebo dùng để chỉ những người khóc mướn chuyên nghiệp hay ca hát thuê trong đám tang.

(1) https://www.bloomberg.com/news/articles/2013-01-03/stem-cell-showdown-celltex-vs-dot-the-fda

(2) Pas HI, et al. Stem cell injections in knee osteoarthritis: a systematic review of the literature. Br J Sports Med. 2017 Aug. 51 (15):1125-1133.

(3) Chahla J, et al. Intra-Articular Cellular Therapy for Osteoarthritis and Focal Cartilage Defects of the Knee: A Systematic Review of the Literature and Study Quality Analysis. J Bone Joint Surg Am. 2016 Sep 21. 98 (18):1511-21.

(4) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa013259

(5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3008733/

(6) https://ard.bmj.com/content/75/11/1964

Guidelines for writing an impact scientific paper: set the stage

If you ask an experienced researcher ‘which section should I start composing a scientific paper’, you are likely to be advised that you should start with the Results section. Others may say that you should start with the Methods section, because it is probably the easiest section to write. I have a different opinion: I think you should start with neither Results nor Methods. Before writing a paper, you should sit down, get a cup of coffee (or tea), and sketch out key idea and information to be included in the paper. I called this step “set the stage“, similar to artists set the stage for a performance.

In the previous note, I have already provided some key principles for writing an impact title and an abstract. Title and abstract are two important components of a scientific papers, because they are the first contacts that most journal editors and readers have. Now comes the harder task: composing the paper. In this note I am going to share with you some experience in sketching out key ideas for composing a paper.

A scientific paper is usually structured according to the IMRaD format: Introduction, Methods, Results and Discussion. Although that is the standard format, the sequence of writing is not necessarily in that order. Many experienced researchers think that the Results is where you should start writing, but others suggest that it is better to start with the Methods section because most information of that section has already been written in a proposal. I have a different idea. I suggest that you start off with a sketch of key ideas for the paper; some people call this sketch a ‘micro paper’ (1).

Your micro paper should answer the following questions:

· What is the global / societal / general problem?

· What is the specific and scientific problem?

· What is the hypothesis?

· Key information pertaining to the study design / experiment

· What are new findings?

· Key figure and table?

· What is the importance of the result?

· What is the scientific / local implication of the finding?

· What is the global implication of the finding?

Micropaper: set the stage for writing

In the global problem/issue, you identify a single problem of ‘big picture’ nature. Just one or two sentences will do. For example, in a study comparing the percent body fat (PBF) between Australians and Koreans, I approach the problem from a big picture of obesity as a global public health problem. Obesity is also increasingly recognized as a major issue in Asian populations.

I then write down one of two local/scientific problems. The local/scientific problem is that BMI is not a good measure for diagnosing obesity, and that there is no validated criterion for the diagnosis of obesity in Asian people.

From the scientific problem, I state my hypothesis. There is a call for lowering the BMI threshold for the diagnosis of obesity in Asians, and this call was based on the assumption that for a given BMI, Asians have higher fat mass than Caucasians. However, based on some recent data, I hypothesize that for a given BMI, Asians actually have lower PBF than Caucasians. In other words, my hypothesis is a falsification of the common assumption.

Study design and methods. This is where I sketch out key details concerning study design and method. Again, one or two points are enough for further writing.

In the “key findings”, I write down two most important findings from the study. First, for the same BMI, Asians indeed had higher PBF than Caucasians. Second, the ‘effect’ was mainly seen in women, not in men.

The micro paper should have one or two key figures. Here, I sketch out the kind of graph that I wanted to present in the paper. I call these graphs “money data”, meaning that they are the most expensive pieces of data of the study.

Then, in the discussion, I sketch out one or two points concerning the scientific importance, new findings, local and global implications of the findings. That should conclude the paper.

So, before writing anything at all, you should find some time to sit down and write down key idea and data for the paper. I normally sketch out my idea and data in a paper (see photo). I don’t like to think in front of a computer screen, because it is highly distracting. With a blank paper and a pen, I can express my thinking on the paper clearer and more emotive.

====

(1) Eric Lichtfouse. Scientific Writing for Impact Factor Journals presentation. Web:

https://www.researchgate.net/publication/278769971_Scientific_writing_for_impact_factor_journals

Revisiting Goeffrey Rose’s Axiom: most fractures occurred in non-osteoporotic individuals

I am pleased that our paper on the fracture attribution has recently been published by the Journal of Clinical Endocrinology and Metablism. We found that in men and women aged 60 yr and older only 20% of all fractures were attributable to osteoporosis. I think that this finding has important implication for the prevention of fracture in the general population. I have also had a chance to discuss our work with Endocrinology Today here.

The underlying idea of this work was actually derived from the axiom articulated by Goeffrey Rose more than 30 years ago. In an influential essay, “Sick individuals and sick population” (Int J Epidemiol 1985), Rose postulated that when the relationship between a risk factor and disease is continuous, a truncation of the distribution of the risk factor into “low risk” versus “high risk” group will result in the majority of disease cases in the low risk group rather in the high risk group.

In this study, my student (Ha Mai), my colleagues and I sought to test the Rose’s axiom by examining the relationship between bone mineral density (BMD) and fracture. We all know that people with lower BMD have higher risk of fracture, and that the relationship between BMD and fracture is continuous. However, in 1994, a WHO expert panel recommended that those with BMD T-score ≤ -2.5 be diagnosed as having “osteoporosis”.

I just would like to make a note here that at that time, some prominent experts were not impressed with the idea of T-score dichotomization. In a commentary in Clinical Rheumatology (1), Dr. Richard Wasnich writes that “What are the issues surrounding the use of T-scores, as recommended by the WHO panel? On the one side, they seemingly offer simplicity, which is sorely needed. However they are not readily translated into interventional guidelines. The opposing viewpoint is that T-scores are a major step backwards into the realm of fracture thresholds.” He continues:Fundamental to this debate is the fact that bone density is a risk factor, and not a diagnostic test. So making a ‘diagnosis’ of osteoporosis based on the presence of a single risk factor, at a single point in time, is already a tenuous concept.” He concludes that “what we need is an estimate of absolute fracture rate […] There is no need to obscure this useful information by inventing a new statistic, e.g. the “T-score.

At the time, I was a relatively young fellow who had just entered the field for only 5 years. However, those words of Dr. Wasnich have haunted me for a long time. I thought he was on something, but I could not have time to work it out. Then, I came across a Goeffrey Rose’s book, The Strategy of Preventive Medicine, which was an eye-opening reading for me. So, I was determined to pursue the idea proposed by Wasnich and Rose.

Back to to the T-score and osteoporosis, in subsequent years, epidemiologic studies showed that among post-menopausal women, the prevalence of osteoporosis was around 20%. More importantly, many RCTs showed that treating women with osteoporosis reduced their risk of fracture by about 50%. However, according to Rose’s reasoning, we can predict that the majority of fractures would be occurred in those without osteoporosis, and treating those with osteoporosis will do little to reduce the burden of fracture in the general population.

In this study, we used data from the famous Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study that involved 3700 men and women, all aged 60 yr and above at baseline. Fracture was prospectively ascertained using X-ray reports. We used a statistical method called “heuristic population attributable risk” (Hanley, 2001) to work out the proportion of fractures that is attributable to osteoporosis and advancing age. We defined “advancing age” as those aged 70 yr and older.

So, what did we find? Well, we found many things, but some key findings can be summarized as follows:

  • the prevalence of osteoporosis (using the WHO criteria) was 21% in women and 11% in men;
  • the risk of fracture among people with osteoporosis was increased by 80% (compared with those without osteoporosis), but the magnitude of association progressively declined with time;
  • approximately 20% of total fractures were attributable to osteoporosis within the first year of follow-up, decreasing to 17% by year 5, further decreasing to 14% by year 10 and rising to 19% by year 20.
  • by accounting for advancing age, we found that ~35% of total fractures in women and men were attributable to advancing age and/or osteoporosis.

Those findings support the Rose’s axiom: a large majority (two-thirds) of fractures was not attributable to either osteoporosis or advancing age. From a population prevention point of view, this finding suggests that if we focus on treating those with osteoporosis, we would reduce a very small proportion of fractures in the general population.

I thought the finding therefore has important public health implication. I submitted the manuscript to BMJ, but they politely rejected our work, because — they said — it would be more suitable to a specialist journal. The manuscript was then submitted to JCEM where it received a more receptive review. One reviewer complained about the word “attributable“, because the reviewer thought that the word implies causation whereas all we can say is an association. Of course, the reviewer is correct, but the problem is the “population attributable risk” expression has been well established in the lexicon of epidemiology.

Another reviewer suggested to change the title to something more interesting. Our original title was “Fractures and fracture-associated mortality attributable to low bone mineral density and advancing age: a time-variant analysis“. However, the reviewer thought that the title did not capture the key finding of the study. We then came up with a declarative title: “Two-thirds of all fractures are not attributable to osteoporosis and advancing age: implication for fracture prevention“. The reviewer seemed happy with the change. I would like to take this opportunity to thank both reviewers for their helpful and really constructive comments.

So, what is next? Well, in the Endocrinology Today interview, I said that the clinical implication is that we can’t predict who will fracture from a measurement of bone mineral density alone. Therefore, the assessment of fracture risk for an individual should move beyond bone mineral density to take into account — among others — important factors such as a history of fracture, prior falls, smoking habit, and co-morbidities. Tools such as the Garvan Fracture Risk Calculator and FRAX can help doctors to evaluate a patient’s risk of fracture based on multiple risk factors. I also touches on the use of genomics in fracture prediction. Fracture is partly due to hereditary factors, and over the past ten years or so, we have identified many genes that were associated with fracture risk. So, the next step is to develop a test that combines the information of these genes to identify high risk individuals much earlier, even at birth.

I should mention that in our study, we also wanted to answer the following question: how many deaths are attributable to advancing age, osteoporosis and fracture? The answer is: almost 80% of mortality were attributable to advancing age, osteoporosis and fracture; however, most of the attributable proportion was accounted for advancing age. The important implication of this finding is that patients with a fracture have reduced survival. At present, there are effective anti-osteoporosis therapies that can reduce the risk of mortality among patients with a fracture. However, the reality is that most (approximately 70%) patients with fracture do not receive any treatment, and that is a crisis. Our finding implies that many lives can be saved if doctors initiate treatment early.

_____

(1) https://www.healio.com/endocrinology/bone-mineral-metabolism/news/online/%7B98f1be52-5d01-47e1-9a08-d4af61a9ef53%7D/two-thirds-of-all-fractures-not-attributable-to-osteoporosis

(2) Wasnich RD, Clin Rheumatol 1997;16:337-339.

Tế bào gốc trị liệu: cẩn thận!

Tế bào gốc có lẽ là chuyện thời sự khoa học không chỉ ở các nước phương Tây, mà còn rất được quan tâm ở trong nước. Hôm thứ Hai, tôi có dịp đi nghe một bài nói chuyện thú vị về triển vọng của tế bào gốc, và hôm nay mới có thì giờ thuật lại câu chuyện. Diễn giả là John Rasko, giáo sư y khoa thuộc Đại học Sydney và ngôi sao trong ‘làng’ tế bào gốc (1). Ông đưa ra nhiều cảnh cáo về những người mà ông gọi là “shonky operator”, ý nói những người làm bậy bạ và gây tác hại đến bệnh nhân.

Nhiều cơ sở kinh doanh quảng bá rằng tế bào gốc trị dứt thoái hoá khớp, nhưng thực tế thì không phải vậy.

Tiềm năng và nguy cơ

Giáo sư Rasko cho biết hiện nay, tế bào gốc đã được phê chuẩn cho điều trị bổ trợ chỉ 2 bệnh lí là ung thư máu và các nạn nhân bị bỏng. Còn các bệnh lí khác thì chưa được bất cứ cơ quan y tế nào trên thế giới phê chuẩn cho dùng tế bào gốc trị liệu cả.

Nhưng tế bào gốc có tiềm năng điều trị các bệnh mãn tính như ung thư, xương khớp, thậm chí tiểu đường. Có rất nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới đã và đang theo đuổi hướng nghiên cứu ứng dụng tế bào gốc để điều trị các bệnh trên. Nhưng theo Giáo sư Rasko cho biết, nghiên cứu thì nhiều nhưng áp dụng trong thực tế lâm sàng thì chưa có bao nhiêu. Qui trình căn bản của nghiên cứu y khoa là đi từ nghiên cứu cơ bản đến thử nghiệm lâm sàng. Hiện nay, đa số các liệu pháp tế bào gốc vẫn còn trong giai đoạn nghiên cứu cơ bản, còn thử nghiệm lâm sàng qui mô thì chỉ đếm đầu ngón tay và kết quả cũng chưa được công bố. Chúng ta hi vọng rằng khoảng 2 năm nữa sẽ có thể đánh giá kết quả các thử nghiệm lâm sàng, còn hiện nay thì chưa biết tế bào gốc có giúp ích cho các bệnh nhân với các bệnh mãn tính trên hay không.

Ông cảnh báo rằng mặc dù khoa học thì ở trong tình trạng bất định như thế, nhưng nhiều “shonky operator” ở Nhật và vài nơi ở Mĩ, Âu châu đã quảng bá dùng tế bào gốc điều trị các bệnh mãn tính. Chỉ riêng ở Mĩ, tính đến năm 2018, đã có hơn 600 trung tâm tư nhân quảng cáo dùng tế bào gốc như là một liệu pháp cho các bệnh mãn tính. Ông đề cập đến trường hợp bác sĩ Paolo Macchiarini ở Thụy Điển đã gây tác hại vô cùng to lớn cho bệnh nhân, và một nhà khoa học ở Nhật đã giả tạo dữ liệu về tế bào gốc. Nói cách khác, tế bào gốc có tiềm năng, nhưng ứng dụng trong điều trị lâm sàng thì còn rất giới hạn trong một số bệnh và phải được giám sát rất chặt chẽ.

Giáo sư Rasko có đề cập đến “một số nước Đông Nam Á” cũng quảng bá như thế, nhưng không nói nước nào. Ông đề cập đến Nhật, vì có nhiều bệnh nhân Úc bỏ tiền và thời gian sang Nhật để được điều trị bằng tế bào gốc, nhưng khi về Úc thì chẳng có hiệu quả gì cả! Tiền mất tật mang.

Mới đây, Nhật gây ra tranh cãi trong giới khoa học vì đã phê chuẩn cho dùng tế bào gốc trị bệnh nhân tổn thương tủy sống (spinal cord injury), mà chưa qua thử nghiệm lâm sàng đối chứng. Cần nói thêm rằng trước khi áp dụng bất cứ thuật can thiệp nào trên bệnh nhân, can thiệp đó (như tế bào gốc chẳng hạn) phải qua một thử nghiệm lâm sàng đối chứng (RCT). Chỉ có RCT mới có thể kết luận một thuật can thiệp có hiệu quả và an toàn hay không. Không có kết quả nghiên cứu RCT thì tất cả các can thiệp và trị liệu không đáng tin cậy, và không nên áp dụng cho bệnh nhân, vì nếu áp dụng là một vi phạm y đức. Thế nhưng Nhật quyết định bỏ qua bước RCT, và cộng đồng khoa học thế giới phê bình gay gắt (2) vì họ cho rằng Nhật làm quá sớm và quá nguy hiểm.

Trong thực tế, tế bào gốc trị liệu đã gây ra vài tác hại cho bệnh nhân. Một báo cáo trên New England Journal of Medicine có 3 bệnh nhân Mĩ được tiêm tế bào gốc để trị bệnh mắt, và kết quả là 2 người bị giảm giảm thị lực nghiêm trọng và 1 người bị mù. Một báo cáo khác cũng trên New England Journal of Medicine về một ca bị liệt hoàn toàn sau khi được tiêm tế bào gốc để trị đột quị. Nhưng đây chỉ là vài ca được báo cáo, còn trong thực tế có bao nhiêu bệnh nhân bị biến chứng nghiêm trọng thì không ai biết.

Tế bào gốc trị liệu và thoái hóa khớp

Một trong những bệnh mà những người quảng bá tế bào gốc trị liệu là thoái hóa khớp (osteoarthritis). Đây là bệnh rất phổ biến, và theo nghiên cứu của chúng tôi, nó ảnh hưởng đến gần 1/3 người cao tuổi ở Việt Nam (3). Ở Mĩ, nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có hơn 27 triệu người bị ‘đau khổ’ vì thoái hóa khớp, trong số này có 9 triệu là bị thoái hóa khớp gối. Đó là một thị trường y tế rất lớn, và có rất nhiều nhóm tìm cách trị bệnh mãn tính này.

Khi được hỏi có liệu pháp tế bào gốc trị bệnh thoái hóa khớp, Giáo sư Rasko trả lời không ngần ngại: NO. Tất cả đều còn trong vòng nghiên cứu. Ông tiết lộ cho biết đang có một vài công trình RCT lớn về tế bào gốc điều trị thoái hóa khớp, nhưng phải chừng 2 năm nữa mới có kết quả. FDA chưa phê chuẩn bất cứ một liệu pháp tế bào gốc nào cho điều trị thoái hóa khớp. Do đó, các hiệp hội y khoa về xương khớp ra thông cáo để bệnh nhân hiểu vấn đề. Chẳng hạn như hiệp hội bệnh thoái hóa khớp của Úc ra thông báo để công chúng biết rằng chưa có chứng cứ khoa học để dùng liệu pháp tế bào gốc cho điều trị thoái hóa khớp (4).

Việc dùng tế bào gốc cho điều trị thoái hóa khớp có vẻ gây ra nhiều tranh cãi nhất. Giáo sư về phẫu thuật chỉnh hình của ĐH Virginia (Mĩ) Mark Miller viết trên tạp chí “The Conversation” rằng tế bào gốc là một liệu pháp chẳng những không có hiệu quả mà vừa đắt tiền vừa nguy hiểm cho bệnh nhân (5). Chi phí điều trị mỗi lần tiêm là từ 1150 USD đến 12000 USD. Không hiểu sao có sự khác biệt về chi phí lớn như thế. Trong bài báo đó, Gs Miller tiết lộ rằng đã có 12 bệnh nhân được tiêm tế bào gốc vào khớp phải nhập viện vì nhiễm trùng. Ông kết luận một cách khẳng định rằng bất cứ ảnh hưởng nào của tế bào gốc trị liệu rất có thể là do yếu tố khác chứ không phải do tế bào gốc (5). Không một chuyên gia xương khớp nào tin rằng tế bào gốc có thể trị thoái hóa khớp.

Trong một bài báo trên New England Journal of Medicine, Bác sĩ Peter Marks (thuộc FDA) viết rằng ngay cả liệu pháp tế bào gốc chưa gây ra tác hại, thì việc dùng tế bào gốc cho bệnh nhân vẫn được xem là một việc làm gây hại đến bệnh nhân và hệ thống y tế công cộng (6).

Khuyến cáo của chuyên gia

Tại sao? Tại vì, theo các chuyên gia như Giáo sư phẫu thuật chỉnh hình Denis Evseenko (Đại học Southern California), tế bào gốc như là một …. hộp đen (black box). Ông cho biết nhiều trung tâm y tế ở Mĩ chiết xuất tế bào bằng những phương pháp khác nhau, và không có chứng cứ nào cho thấy đó là tế bào gốc. Không ai biết mỗi liều tiêm có thật sự hàm chứa tế bào gốc hay không. Do đó, các bác sĩ khuyên bệnh nhân nếu quyết định ‘trao thân’ cho tế bào gốc trị liệu thì phải hỏi cho kĩ họ tiêm cái gì trong đó, có bao nhiêu tế bào, tế bào loại gì, và phải chứng minh bằng phương pháp đo lường (7), chứ không nói chung chung là “tế bào gốc” được.

Nghe xong bài nói chuyện hấp dẫn (ông ấy nói rất hay) của Giáo sư John Rasko và đọc báo về chủ đề này, một người ‘ngoại đạo’ như tôi không thể không nghĩ đến tình hình bên nhà. Ở Việt Nam ngày nay, có vài nhóm cũng theo đuổi nghiên cứu về tế bào gốc trị liệu. Tuy nhiên, khác với nhóm của Rasko và các nhóm trên thế giới còn đang mò mẫm, các nhóm ở Việt Nam thì hình như đã dùng tế bào gốc trong điều trị lâm sàng (?) Hi vọng rằng nay mai sẽ có kết quả thử nghiệm lâm sàng từ Việt Nam và công chúng sẽ có cơ hội nhìn lại những nhận xét của Giáo sư Rasko về vai trò của tế bào gốc trị liệu (8, 9).

====

(1) http://www.stemcellsaustralia.edu.au/News—Events/News/Professor-John-Rasko-explores-how-gene-therapy-will-change-.aspx

(2) https://www.nature.com/articles/d41586-019-00178-x

“Japan’s approval of stem-cell treatment for spinal-cord injury concerns scientists”

(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24722559

“Prevalence of radiographic osteoarthritis of the knee and its relationship to self-reported pain”

(4) https://arthritisaustralia.com.au/wordpress/wp-content/uploads/2018/04/Draft-Arthritis-Australia-stem-cell-position-statement.pdf

“Stem cell therapies for osteoarthritis – Position Statement”

(5) https://theconversation.com/stem-cell-treatments-for-arthritic-knees-are-unproven-expensive-and-potentially-dangerous-110642

“Stem cell treatments for arthritic knees are unproven, expensive and potentially dangerous”

(6) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr1715626

“Balancing Safety and Innovation for Cell-Based Regenerative Medicine”

(7) https://www.healio.com/rheumatology/osteoporosis-and-bone-disorders/news/print/healio-rheumatology/%7B8987e8db-ccef-489f-8d25-2f79bd6c2b29%7D/distinguishing-stem-cell-hype-from-hope-in-knee-osteoarthritis

(8) https://www.nature.com/news/show-drugs-work-before-selling-them-1.21582

“Show drugs work before selling them”

(9) https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590916302107

“Global Distribution of Businesses Marketing Stem Cell-Based Interventions”

Ghi chú thêm:

Hiện nay, khi đề cập đến hiệu quả của tế bào gốc trị liệu, một số người khẳng định rằng đã có bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên. Điều này cũng đúng, nhưng chưa đủ. Bằng chứng từ nghiên cứu y khoa rất đa dạng, và không phải dữ liệu được công bố nào cũng có giá trị khoa học như nhau. Chẳng hạn như dữ liệu công bố trên những tập san dỏm (predatory journals) hay tập san không được cộng đồng chuyên ngành công nhận thì không thể xem là “scientific evidence” được.

Do đó, các chuyên gia phải đánh giá phẩm chất của từng công trình nghiên cứu để đi đến kết luận khách quan hơn. Tất cả các thử nghiệm lâm sàng trong quá khứ (tính đến nay) liên quan đến tế bào gốc trị liệu đều có vấn đề về “bias” và phương pháp, nên không ai xem đó là những bằng chứng thuyết phục. Một phân tích tổng hợp mới đây điểm qua 5 công trình RCT và 1 công trình non-RCT được công bố trên tập san chính thống, tác giả kết luận “In the absence of high-level evidence, we do NOT recommend stem cell therapy for knee osteoarthritis” (Trong tình trạng thiếu các chứng cứ khoa học cao, chúng tôi KHÔNG khuyến cáo dùng tế bào gốc trị liệu cho bệnh thoá hoá khớp gối).

Haiko et al. Stem cell injections in knee osteoarthritis: a systematic review. Br J Sports Med 2017;51:1125-1133.

Giáo sư Sydney Brenner (1927 – 2019)

Một trong những nhà khoa học thuộc vào hàng ‘visionary’ và cũng là một nhà thực nghiệm lớn trên thế giới vừa giã từ cõi đời ở tuổi 92 tại Singapore. Đó là Sydney Brenner, khôi nguyên giải Nobel 2002. Cuộc đời và sự nghiệp của ông là những bài học sáng cho giới trẻ theo con đường khoa học phụng sự xã hội.

Sydney Brenner trong phòng thí nghiệm (ảnh của New York Times)

Thần đồng từ nhỏ

Có thể nói Sydney Brenner là một thần đồng gốc Do Thái. Ông sinh ngày 13/1/1927 ở Nam Phi trong một gia đình thuộc tầng lớp lao động. Cha mẹ là di dân từ Latvia và Lithuania, thân phụ ông mù chữ. Ông được mấy người hàng xóm dạy chữ, nhưng ông tự học là chính. Học từ sách trong thư viện. Ngay từ nhỏ, ông đã tỏ ra là một ‘prodigy’. Ông kể lại rằng khi vào tiểu học, ông đã học 3 lớp trong 1 năm, và ở tuổi 6 ông được cho học lớp 4!

Ông được nhận vào trường y thuộc đại học Witwatersrand (Nam Phi) năm 15 tuổi. Nhưng vì người ta nghĩ sau 6 năm ông chỉ mới 21 tuổi, còn quá trẻ để hành nghề y, nên ông được cho phép theo học và tốt nghiệp bằng cử nhân khoa học (chuyên về anatomy và physiology), nhưng ông ở lại học thêm 2 năm để hoàn tất chương trình cử nhân danh dự và tiếp đó là bằng cao học. Đến năm 1951, ông tốt nghiệp trường y ở tuổi 24.

Năm 1952 ông thành hôn với người bạn học là May Balkind, lúc đó theo học tiến sĩ tâm lí học ở Nam Phi. Nhưng hai người li dị sau đó. Không ai rõ tại sao họ li dị, nhưng Brenner có lần cho biết cuộc hôn nhân có phần trắc trở vì bà May là người sống trong một thế giới tâm lí học và … độc đoán. Tuy vậy, sau li dị, hai người lại tái hợp không chính thức và có thêm 3 đứa con! Bà May Balkind sau này là một chuyên gia tâm lí giáo dục. Bà qua đời năm 2010.

Từ Nam Phi đến Oxford và Cambridge

Con đường khoa học của ông khởi đầu từ Anh. Sau khi xong chương trình y khoa, ông không hành nghề y mà quyết định theo đuổi khoa học, vì ông nói những năm theo học chương trình cao học đã định hình tương lai của ông là giải quyết một vấn đề khoa học lớn hơn là chăm sóc bệnh nhân. Ông xin học bổng “Royal Commission for the Exhibition of 1851” và chính học bổng nào dẫn ông đến ‘ánh sáng’ khoa học ở Đại học Oxford, nơi ông theo học tiến sĩ dưới sự hướng dẫn của Giáo sư lừng danh Cyril Hinshelwood. Sau tiến sĩ, ông quay về Nam Phi, nhưng sự trở về đó được mô tả là ‘unhappy’, và thế là ông quay lại Anh, nhưng lần này đầu quân cho Laboratory of Molecular Biology (LMB) thuộc Đại học Cambridge vào năm 1956. Bốn năm sau, ông trở thành Đồng giám đốc LMB với Francis Crick (người sau này cùng với James Watson được trao giải Nobel cho khám phá cấu trúc DNA).

Năm 1977, trong lúc LMB gặp vấn đề về tài chánh, Sydney Brenner đồng ý làm giám đốc LMB, thay thế cho Max Perutz lúc đó muốn nghỉ hưu. Nhưng công việc quản lí và hành chánh làm ông chán và nhức đầu giải quyết những vấn đề nội bộ. Ông nói làm giám đốc LMB ông phải trở thành một kể trung gian, một bên là những kẻ ‘monsters’ (quái vật) và một bên là những kẻ ngu xuẩn. Ông chỉ ‘trụ’ được chức này 4 năm.

Sau khi nghỉ chức giám đốc và tập trung vào nghiên cứu khoa học. Với một ít cộng sự trong một labo nhỏ ở ĐH Cambridge, ông nghiên cứu hệ gen củapufferfish (giống như cá nóc ở miền Tây) và cá nhật (Fugu rubripes). Năm 2002, ông và cộng sự đã giải mã toàn bộ hệ gen của cá Fugu rubripes. Cá này có số gen bằng con người, nhưng ngắn hơn khoảng 7 lần so với con người. Kết quả giải mã gen này là một bổ sung rất tuyệt với cho hệ gen của con người.

Giải Nobel y sinh học 2002

Năm 2002 cùng với John Sulston và H. Robert Horvitz, ông được trao giải thưởng Nobel y sinh học. Nhưng công trình được giải Nobel không phải là giải mã hệ gen cá nhật, mà là nghiên cứu trên con giun C. elegans. Con giun này chỉ có 959 tế bào, và do đó dễ nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Các cộng sự cùng với ông đã dùng máy tính và các phương tiện sinh học để tái câu trúc toàn bộ hệ thống thần kinh của C. elegans. Họ có thể theo dõi vai trò của mỗi tế bào từ trong lúc còn trong trứng cho đến khi trưởng thành, và qua đó khám phá được tại sao một số tế bào được ‘lập chương’ để chết. Sulston và Horvitz sau đó giải mã toàn bộ hệ gen của C. elegans. Công trình này đem đến cho họ giải thưởng Nobel.

Nhưng công trình quan trọng và đóng góp mà ông tự hào không hẳn là C. elegans, mà là công trình với Francis Crick về DNA. Chúng ta biết rằng DNA có 4 kí tự (A, C, G, T), nhưng năm 1961, ông và Crick chứng minh rằng DNA được cấu thành từ các dãy 3 kí tự và họ gọi là “codon”. Codon mã hóa amico acid để sản sinh ra protein. Khám phá đó, ông kể lại, trong thời gian ông và Francis Crick ‘share’ phòng làm việc tại Cambridge. Ông (Sydney Brenner) cũng là người khám phá messenge RNA, một thành tố chuyển tải thông tin di truyền trong DNA đến protein. Đó là một trong những khám phá quan trọng nhất trong thời đại vàng son của sinh học phân tử.

Sydney Brenner nhận giải thưởng Nobel từ vua Thụy Điển (2002).

Nhà tổ chức

Khi được hỏi những đóng góp của ông cho xã hội và khoa học là do từ đâu, ông không ngần ngại nói rằng do năng khiếu tổ chức. Có thể nói rằng ông là một nhà tổ chức khoa học, người tạo môi trường cho giới trẻ khoa học thực hiện những hoài bảo của mình. Ông chính là người đã giúp Singapore lập Viện sinh học phân tử vào thập niên 1990, và những ngày cuối đời, ông quay lại Singapore làm việc cho đến ngày qua đời.

Trước Singapore, ở tuổi lục tuần, ông lại chuyển sang Mĩ làm việc. Ông trở thành Fellow của Viện Scripps (Scripps Research Institute, Nam California) ở tổi 68, và tiêu ra thời gian ở Scripps theo đuổi các dự án mới. Năm 1996, công ti thuốc lá Philip Morris tài trợ cho ông nhiều triệu USD để thành lập [viện] Molecular Sciences Institute tại Berkeley (California) để tạo môi trường cho giới trẻ theo đuổi nghiên cứu khoa học và những ý tưởng mang tính thách thức. Một điều ‘thú vị’ ở đây là Sydney Brenner là người nghiện thuốc lá nặng. Cuối cùng thì ông lại hội với Francis Crick và trở thành Giáo sư Xuất ắc của Viện Salk (Salk Institute, cũng ở Nam California).

Người khiêm tốn và hài hước

Ông được trao rất nhiều giải thưởng và nhận nhiều danh dự. Ngoài giải thưởng Nobel (2002), ông còn nhận những danh dự này bao gồm giải thưởng Lasker (1971), huân chương “Companion of Honour” (1987), công dân danh dự đầu tiên của Singapore (2003), huân chương “Grand Cordon of the Order of the Rising Sun” của Nhật (2017).

Dù được vinh danh như thế nhưng ông không bao giờ tỏ ra là người khoa trương. Ngược lại, ông rất bình dân, có óc hài hước, và hay châm chọc làm cho diễn đàn cười ngất. Trong cột báo “Current Biology”, ông hay kí tên là “Bác Syd” (“Uncle Syd”), và thêm một dòng quảng cáo cá nhân: “Elderly, white, male, column writer, seven years experience, self-employed scientist, explorer, adventurer, inventor and entrepreneur seeks young, naive, preferably female editor of newly formed scientific journal with a view to obtaining unrefereed access to as wide an audience as possible.” (Tạm dịch: người cao tuổi, da trắng, nam giới, bỉnh bút, 7 năm kinh nghiệm, nhà khoa học độc lập, nhà thám hiểm, nhà sáng chế, và nhà kinh doanh đang tìm một biên tập trẻ, ngây thơ, ưu tiên cho nữ biên tập của một tập san mới với tầm nhìn tiếp xúc với càng nhiều độc giả càng tốt).

Một cột báo của Sydney Brenner, ông kí tên là “Bác Syd”.

Có lần ông kể vui về cách chơi chữ của ông làm khán phòng cười ngất. Ông nói “Một kí giả của tạp chí The Economist bên Anh hỏi cái khoa học omic quan trọng nhất trong công nghệ sinh học là gì; tôi nói với anh ấy cái khoa học đó là econ-omics.” Đó một cách chơi chữ, nhưng ý nghĩa là khoa học hà tiện.

Ông có nhiều cá tính không ‘hiện đại’. Trong nhiều bài giảng, ông không dùng đến Powerpoint, vì ông cho rằng nó phản tác dụng!

***

Không như các nhà sinh học khác qua đời ít người chú ý, sự qua đời của Sydney Brenner được cộng đồng khoa học ghi nhận công trạng và đóng góp của ông cho khoa học. Báo chí toàn cầu đưa tin về cuộc đời và sự nghiệp lớn của ông. Cái điểm son nhất của ông là xuất phát từ một gia đình nghèo, thuộc giai cấp lao động, thân phụ thậm chí không biết chữ, nhưng ông đã vươn lên bằng tự học. Tự học cộng với đam mê khoa học và kiên trì theo đuổi mục tiêu đã giúp ông có những khám phá để đời. Chỉ riêng công trình C. elegans ông đã tạo nên một hướng nghiên cứu cho hàng ngàn nhóm khoa học trên thế giới theo đuổi. Chỉ với messenger RNA và codon, ông đã giúp cho tất cả chúng ta hiểu về chúng ta nhiều hơn. Ông xứng đáng được tôn vinh và ngưỡng phục.

Nhưng ông không chỉ là người làm khoa học, mà còn là một nhà giáo, một người đào tạo. Có thể con số tiến sĩ ông đào tạo không nhiều, nhưng ông đã gián tiếp đào tạo cho hàng ngàn tiến sĩ trên khắp thế giới. Như ông từng tiết lộ và tâm sự, ông thích tạo ra những môi trường khoa học để giới trẻ theo đuổi ước mơ của mình. Ông có thể không giảng trực tiếp cho ai, nhưng ông tạo ra môi trường để người khác chuyển tải khoa học đến hàng ngàn, hàng vạn nghiên cứu sinh.

Vậy những bài học của Sydney Brenner là gì? Tôi nghĩ đến 3 bài học về môi trường khoa học, giả thuyết và có mục đích mang tính phúc lợi trong nghiên cứu:

Theo tôi bài học quan trọng nhất là tìm những ‘địa chỉ’ đúng để theo đuổi sự nghiệp. Môi trường khoa học rất quan trọng, và ông Brenner đã đi qua những trung tâm và viện nghiên cứu quan trọng, nơi mà môi trường khoa học tốt để ông thực hiện những hoài bảo của mình. Đó là những — nói theo ngôn ngữ khoa học — là “right address”. Từ Witwatersrand, ông đến Oxford, qua Cambridge, rồi Scripps và Salk, toàn những địa chỉ khoa học quan trọng. “Gần mực thì đen, gần đèn thì sáng” có lẽ là câu nói thích hợp nhất cho ông.

Bài học thứ hai là nghiên cứu phải có giả thuyết, chứ đừng quá lệ thuộc vào công nghệ. Trong nhiều bài giảng gần đây, ông tỏ vẻ không hài lòng với hướng nghiên cứu mà chúng ta gọi là ‘high throughput’ vì quá lệ thuộc vào máy tính và không có giả thuyết. Ông nói chúng ta có một văn hóa mà theo đó cái gì cũng dựa vào số nhiều (high-throughput), rồi ông kết luận “Tôi gọi đó là văn hóa sinh học đầu vào thấp, đầu ra nhiều” ( “I like to call it low-input, high-throughput, no-output biology”). Ông nói thêm rằng “cái hứa hẹn của giải mã gen là chúng ta sẽ có hàng triệu mục tiêu sinh học, và chúng ta có thể dùng tất cả hóa chất, và chúng ta chỉ cần phân tích lượng lớn — high-throughput — tất cả các mục tiêu và hóa chất đó và sẽ có thuốc cho tất cả bệnh tật. Tôi nghĩ đây là hướng hoàn toàn sai lầm”.

Bài học thứ ba là nghiên cứu khoa học phải nhắm tới con người, tới bệnh nhân. Nói về những người làm nghiên cứu xa rời thực tế, ông đưa ra quan điểm là nên nghiên cứu trên người hơn là trên chuột trước. Ông nói “Đa số những người làm nghiên cứu cơ bản trong lab không biết gì về sinh lí học và bệnh lí học. Thành ra, tôi tin rằng hãy bỏ qua những nghiên cứu trên chuột và đi thẳng vào nghiên cứu trên người. Tôi đề nghị đến năm 2053, kỉ niệm 100 năm ngày khám phá DNA, chúng ta nên ngưng thí nghiệm trên chuột.” Tôi nghĩ đó là một lời khuyên rất quan trọng, nhưng có lẽ ít ai chú ý đến lời nói của một ông cụ nên nhiều nghiên cứu khoa học ngày nay chẳng có ý nghĩa gì thực tế.

Ba bài học này không chỉ có tính liên đới đến cá nhân người làm khoa học. Ở Việt Nam và nhiều nơi trên thế giới, nhiều người làm nghiên cứu khoa học với mục tiêu lợi nhuận. Họ phải làm ra cái gì đó để làm ra tiền, càng nhiều tiền càng tốt. Điều đó chẳng có gì quá sai trái, nhưng nếu chỉ thấy tiền thì sẽ làm lạc hướng khoa học vốn có mục tiêu chính là ‘diệt khổ’ cho người. Một số khác thì làm khoa học vì danh vọng: công bố bài báo càng nhiều càng tốt — có khi là tập san dỏm — để có tên tuổi. Điều này thì hoàn toàn sai lạc. Khoa học không chỉ là công bố kết quả, mà là làm ra những ‘sản phẩm’ có giá trị thực tế, hoặc làm phong phú sự hiểu biết về và của con người.

Dưới đây là những câu nói để đời của Giáo sư Sydney Brenner:

Về vai trò của kĩ thuật: “Progress in science depends on new techniques, new discoveries and new ideas, probably in that order”. (Tiến bộ khoa học tùy thuộc vào [có lẽ theo thứ tự] kĩ thuật mới, khám phá mới, và ý tưởng mới)

Về máy tính: “The modern computer hovers between the obsolescent and the nonexistent.”(Máy tính tân tiến là bay lượn giữa lỗi thời và phi hiện hữu)

Về sáng tạo: “I think one of the things about creativity is not to be afraid of saying the wrong thing” (Tôi nghĩ một trong những điều về sáng tạo là không sợ hãi nói ra những điều sai).

Về triết lí sống: “Living most of the time in a world created mostly in one’s head, does not make for an easy passage in the real world.” (Phần lớn thời gian sống trong một một thế giới được tạo ra bởi một cái đầu không tạo được một lối đi dễ dàng đến với thế giới thực).

===

Phần lớn thông tin trong bài viết này lấy từ bài phân ưu trên báo Guardian:

https://www.theguardian.com/science/2019/apr/05/sydney-brenner-obituary

Đọc sách "Những bài học thuộc lòng – Tân Quốc văn giáo khoa thư"

Thời gian gần đây, qua những vụ việc mang tính tiêu cực liên quan đến ngành giáo dục làm cho nhiều người đi đến nhận định rằng nền giáo dục chịu trách nhiệm một phần cho hiện tượng đạo đức xã hội bị ‘suy thoái’. Những người quan tâm bàn đến những vấn đề vĩ mô như triết lí giáo dục như là một cách thoát ra khỏi tình trạng suy thoái. Nhưng tôi nghĩ trong tình hình hiện nay, có một cuốn sách có thể giúp nâng cao đạo đức học đường, và qua đó, giúp khôi phục đạo đức xã hội. Đó là cuốn sách “Những bài học thuộc lòng Tân Quốc Văn Giáo Khoa Thư” (*) của soạn giả Trần Văn Chánh.

Tân Quốc Văn Giáo Khoa Thư

Tôi sẽ gọi tắt là “Tân Quốc Văn Giáo Khoa Thư” (Tân QVGKT) để phân biệt với bộ sách Quốc Văn Giáo Khoa Thư của các soạn giả Trần Trọng Kim, Nguyễn Văn Ngọc, Đặng Đình Phúc và Đỗ Thận. Bộ sách QVGKT dù được xuất bản gần 100 năm trước, nhưng cho đến nay vẫn được xem là một cuốn sách giáo khoa thuộc vào hàng hay nhất và có ảnh hưởng lớn nhất. Những câu chuyện trong sách nhắm đến việc hun đúc tình thương yêu đồng bào; tôn trọng mạng sống của con người; lòng nhân ái; trọng của người; không vọng ngữ, v.v. cho đến nay vẫn còn nguyên giá trị.

Tân QVGKT là một sự tiếp nối QVGKT nhưng với một hình thức khác. QVGKT dùng văn xuôi, còn Tân QVGKT dùng thơ. Dùng hình thức thơ có lẽ là một lựa chọn hay, vì có vần điệu nên người đọc dễ nhớ và dễ cảm nhận. Tân QVGKT là một tuyển tập 263 bài thơ rất quen thuộc đối với học trò tiểu học ở miền Nam thời trước 1975. Đó là những bài thơ mà thế hệ chúng tôi học thuộc lòng. Theo thời gian, những người thuộc thế hệ tôi không còn nhớ bao nhiêu, nên tuyển tập này là một gợi nhớ đến kỉ niệm của một thời còn cắp sách đến trường. Những giá trị đạo đức và luân lí của những bài thơ đó thì vẫn còn mang tính thời sự, và rất cần thiết cho học trò thời nay.

Soạn giả Trần Văn Chánh đặt tiêu đề cho cuốn sách là “Bổn cũ soạn lại”. Bổn cũ là vì đây là những bài thơ đã đăng trên nguyệt san nổi tiếng “Tiểu Học Nguyệt San” trong thập niên 1950s đến 1960s. Soạn giả đã cất công tuyển chọn những bài thơ của các nhà khảo cứu nổi tiếng (như Nguyễn Văn Ngọc, Phan Sào Nam tức Phan Bội Châu, Nguyễn Văn Vĩnh, Kim Định), và dĩ nhiên đa số là từ các nhà nhơ xưa và nay như Nguyễn Du, Tam Nguyên Yên Đổ, Đặng Duy Chiểu, Chu Mạnh Trinh, Nguyễn Trãi, Nguyễn Nhược Pháp, Tản Đà Nguyễn Khắc Hiếu , Đoàn Văn Cừ, Mộng Tuyết, Anh Thơ, Võ Lang, Trần Huiền Ân, Vũ Tiến Thu, Kiên Giang, Vũ Hoàng Chương, Tế Hanh, Bàng Bá Lân, v.v. Một số tác giả không thấy kí tên thật mà chỉ là những chữ viết tắt như “M. H”, “T. H.” T. T. P”, thậm chí “X”!

Có thể xếp 263 bài thơ vào 4 chủ đề chính: tình yêu tổ quốc, phong cảnh đất nước, tình yêu tha nhân, và học đường. Bạn đọc sẽ thấy những bài thơ có tựa đề như Tình tổ quốc, Lòng nhân ái, Ngày Giỗ Tổ, Nhớ ơn tổ tiên, Người dân Việt, Tình quê hương, Quê cha đất tổ, v.v. Phong cảnh đất nước được thể hiện qua những bài thơ như Nha Trang, Sài Gòn, Đà Lạt, Sông Cửu Long, Đèo Hải Vân, v.v. cùng những danh nhân Trần Hưng Đạo, Khóc Tản Đà. Người đọc cũng sẽ tìm lại những kỉ niệm đẹp thời dưới quê qua những bài thơ đẹp như tranh thủy mặc như Cảnh quê, Phiên chợ quê, Bức tranh xuân, Tết nhà quê, Xuân Kỉ Dậu, Chiều thôn quê, Ngày mùa, Trăng thu, v.v. Những bài thơ khuyên học trò làm vệ sinh, Tuổi xanh chăm học, Đừng tham ăn, Nên dùng hàng nội hóa, v.v. Học đường được miêu tả qua những bài thơ quen thuộc như Có một trường, Trong phòng thí nghiệm, Vệ tinh nhân tạo, Hè về, Khai trường, Cắm trại, v.v. Đó là những bài học có giá trị vĩnh cửu, những bài học không bao giờ lỗi thời, và vượt lên các định kiến chánh trị.

Các tác giả dùng chữ đơn giản, giàu hình tượng, và câu thơ thường ngắn. Đó là một kĩ năng rất tốt để truyền đạt những ý tưởng phức tạp đến trẻ em. Mỗi bài thơ có những chữ mới (đối với học trò) và được soạn giả giải thích các chữ mới đó một cách ngắn gọn. Đọc xong mỗi bài thơ, các em sẽ học thêm được một vài chữ mới và ý tưởng mới.

Cuốn sách của kỉ niệm

Tác giả Trần Văn Chánh có chủ đích soạn Tân QVGKT cho học trò cấp tiểu học (lớp Ba, Bốn, và Năm), nhưng những người ở tuổi lục tuần trở lên và từng lớn lên ở miền Nam thì cuốn sách này là cả một khung trời kỉ niệm. Kỉ niệm về một thời dưới những mái trường giàu đạo đức học đường, giàu truyền thống ‘tôn sư trọng đạo’, và [nói theo ngôn ngữ thời nay] tự do học thuật.

Đối với tôi, hình ảnh của những người thầy cô thời tiểu học và trung học thật khó quên. Từ cách ăn mặc nghiêm chỉnh, lời nói nhẹ nhàng, phong cách ứng xử xã hội, đến nét chữ trên bảng đen làm nên những nhà mô phạm mà đám học trò chúng tôi phải noi theo. Tôi không bao giờ quên một người thầy cao tuổi cứ nhắc đi nhắc lại câu văn trong QVGKT khuyên học trò không nên vọng ngữ: “Sự nói xấu là cái tật cứ đi bới móc chuyện xấu của người ta mà nói. Người nói xấu là có ác ý hoặc để thỏa lòng ghen ghét, hoặc để khoe cái hay và che cái dở của mình. Người nói xấu là người hèn hạ đáng khinh, vì chỉ nói những lúc vắng mặt người ta, để làm cho người ta mất danh giá. Ta đi học, đã biết điều phải trái, thì ta chớ hề nói vu cho ai bao giờ. Ta nên cho những điều ấy là điều hèn mạt, đáng khinh bỉ.” Những lời cảnh báo đó vẫn còn giá trị thời sự ngày nay.

Một số bài thơ tôi vẫn còn nhớ là bài Thư thăm thầy (của Đào Thanh Khiết) có những câu hết sức cảm động và nói hộ cho biết bao thế hệ học trò: Nhờ ơn thầy dạy dỗ / Con mới được nên hay / Nhờ công thầy cực khổ / Con mới có ngày nay. Có bài Trong vũ trụ của Quốc Trung, bây giờ đọc lại thấy bài thơ có chất ‘thiền’, ấy vậy mà chúng tôi đã nhập tâm bài thơ khi còn ở lứa tuổi tiểu học:

Kìa ngắm cảnh thiên nhiên hùng vĩ,
Tài hóa công huyền bí vô cùng,
Núi non điệp điệp trùng trùng,
Sông dài, biển rộng, cánh đồng bao la.

Trong vũ trụ, người là cát bụi,
Đời trăm năm ngắn ngủi tấc gang,
Một hơi gió thoảng nhẹ nhàng,
Một con trùng nhỏ đủ tan mạng người.

Gợi kỉ niệm nhất là bài thơ Con đường quê (ngày xưa có tựa đề là Lời con đường quê) của thi sĩ Tế Hanh, vì những câu thơ tả đúng cảnh làng quê tôi ở miền Tây:

Tôi, con đường quê nhỏ chạy lang thang,
Kéo nỗi buồn không dạo khắp làng.
Đến cuối thôn kia hơi cỏ vướng
Hương đồng quyến rũ hát lên vang.

Từ đấy mình tôi cỏ mọc đầy,
Giọc lòng hoa dại ngát hương lây.
Tôi ôm đám lúa, quanh nương sắn,
Bao cái ao rêu nước đục lầy…

Những buổi mai tươi nắng chói xa
Hồn tôi lóng lánh ánh dương sa,
Những chiều êm ả tôi thư thái
Như kẻ nông phu trở lại nhà.

Trước 1975, ở miền Nam các thầy cô dạy trung học được gọi là “Giáo sư” (dịch từ chữ “Professeur” của Pháp), và tôi nghĩ họ xứng đáng với danh xưng đó. Có những giáo sư trung học thời đó, tuy không có bằng cấp cao cỡ tiến sĩ, nhưng những công trình nghiên cứu của họ và những sách giáo khoa họ soạn đều là những công trình để đời. Trong giảng dạy, các giáo sư trung học được quyền tự do chọn chủ đề và cách dạy, mà không có thế lực chánh trị nào can thiệp.

Có thể nói giáo dục thời trước 1975 ở miền Nam là một “đền thiêng” gần như độc lập với quan điểm chánh trị của chánh quyền đương thời. Thật vậy, chương trình Việt Văn ngày xưa có khá nhiều tác phẩm và tác giả thuộc bên kia chiến tuyến như Nguyễn Tuân, Xuân Diệu, Huy Cận, Tế Hanh, Lưu Trọng Lư, Phạm Huy Thông, Thanh Tịnh, Văn Cao, Hữu Loan, v.v. Chương trình triết học vẫn giảng dạy chủ nghĩa cộng sản và có những tranh luận sôi nổi.

Trong những kì thi, giới chánh trị và quân sự không được can thiệp. Trưởng nữ của ông Ngô Đình Nhu không được nhận vào trường y (vì thiếu điểm) nhưng không ‘cận thần’ nào trong chánh phủ Ngô Đình Diệm dám can thiệp. Ông tướng Cao Văn Viên là người học giỏi và rất ham học, dù là quân nhân cấp tướng rất bận rộn, nhưng ông vẫn ghi danh học cử nhân văn khoa. Trong kì thi sau cùng, ông thi đậu cao các kì thi viết nhưng bị đánh rớt trong kì thi vấn đáp, và giám khảo đánh rớt ông là một người ở tuổi quân dịch! Vị giám khảo này chẳng bị phiền hà gì. Dĩ nhiên, ông tướng phải thi lại. Có một câu chuyện thật khác về một ông trung tá học cử nhân văn khoa bị giám đánh rớt và phải thi lại, và vị giám khảo này là lính của ông trung tá!

Có thể nói không quá đáng rằng nền giáo dục thời đó đã có được quyền mà ngày nay chúng ta gọi là “tự do học thuật” (academic freedom).

Có thể xem nền giáo dục thời trước 1975 là một tiếp nối nền giáo dục chịu sự chi phối của Khổng Nho vào cuối thế kỉ 19 và nền giáo dục Pháp thuộc. Đó là nền giáo dục được xây dựng dựa trên 3 nguyên tắc được đề ra từ năm 1958: Nhân Bản, Dân Tộc, và Khai Phóng. Nguyên tắc Nhân Bản đặt con người là trọng tâm của phát triển (chứ không phải là công cụ) và chấp nhận sự khác biệt giữa các cá nhân. Nguyên tắc Dân Tộc tôn trọng và phát huy các tinh hoa của truyền thống dân tộc, đảm bảo sự đoàn kết dân tộc. Nguyên tắc Khai Phóng tôn trọng tinh thần khoa học và tiếp nhận những kiến thức mới, và góp phần vào sự phát triển văn minh nhân loại.

Do đó, không ngạc nhiên khi thấy nội dung cuốn Tân QVGKT xoay quanh những bài học với 3 nguyên tắc giáo dục Nhân Bản, Dân Tộc, và Khai Phóng. Có thể nói rằng Tân QVGKT không phải chỉ đơn thuần là sách giáo khoa cấp tiểu học, mà còn bao hàm nhiều triết lí sống và tương tác giữa con người và xã hội. Tôi thấy nội dung cuốn Tân QVGKT là một bổ sung rất tuyệt vời cho bộ QVGKT, vì nó giúp mở mang trí tuệ và làm giàu tâm hồn của giới trẻ.

Giáo dục là kiến thức sống, là thông tin và kĩ năng trong đời người. Học đường là môi trường chuẩn cho thầy và trò sử dụng trong việc chuyển tải và thu nhập kiến thức, thông tin và kĩ năng. Trong thời bình, xây dựng một nền giáo dục nhân bản, dân tộc và khai phóng (hay khoa học) phải là ưu tiên số 1 của bất cứ chánh phủ nào có trách nhiệm, bởi vì giáo dục là một chất xúc tác cho tiến bộ xã hội qua việc đào tạo những cá nhân hữu dụng, nhân văn và viễn kiến. Trong bối cảnh các giá trị luân lí và đạo đức xã hội bị xói mòn, việc xuất bản cuốn Những bài học thuộc lòng Tân Quốc Văn Giáo Khoa Thư vừa đúng lúc vừa có ý nghĩa thời sự. Đây là loại sách cần và nên có mặt trong thư viện của tất cả các trường trung tiểu học và tủ sách của mọi gia đình người Việt.

====

(*) Sách “Bổn cũ soạn lại: Những bài học thuộc lòng Tân Quốc Văn Giáo Khoa Thư” do Trần Văn Chánh sưu tầm và giới thiệu, do Nhà xuất bản Tổng Hợp phát hành vào tháng 3/2019. Sách dày 440 trang, khổ 14×21 cm, giá bán 112,000 đồng.

Đừng cố gắng làm người thành công; hãy cố gắng làm người có ích!

Đó là một trong những danh ngôn của Albert Einstein mà tôi treo trong phòng làm việc. Nhân dịp một anh bạn nhắc lại câu này, ngẫm nghĩ lại thấy câu nói này mang tính thời sự, nên có đôi ba dòng bàn thêm …

Câu chuyện đằng sau danh ngôn này được thuật lại trên tạp chí Life (1). Chuyện kể rằng trước khi Einstein qua đời vài tháng (năm 1955), có hai cha con chủ bút của tạp chí Life và giáo sư William Hermanns đến thăm ông Einstein. Người con (Pat Miller) của ông chủ tạp chí hỏi Einstein rằng ông có lời khuyên gì cho anh ta. Einstein trả lời rằng (tạm dịch): “Không bao giờ đánh mất sự tò mò thánh thiện. Cố gắng đừng trở thành một người thành công, mà hãy cố gắng trở thành người có ích. Người được xem là thành công trong thời đại chúng ta là người nhận từ đời hơn là đóng góp cho đời. Nhưng người có ích sẽ cống hiến cho đời hơn là nhận từ đời” (1).

Sau này, có khá nhiều phiên bản và diễn giải câu danh ngôn đó. Tôi nghĩ và muốn hiểu câu nói của ông Eistein là những kẻ nói về “thành công” chỉ là ảo tưởng về chính mình. Những kẻ nói về thành công là những kẻ ích kỉ (vì như ông nói là họ nhận từ đời hơn và đóng góp cho đời). Nhưng những người hữu ích (cũng có thể hiểu là “ý nghĩa”) thì ngược lại: họ cống hiến cho đời hơn là nhận từ đời.

Câu này rất thời sự đối với xã hội Việt Nam. Việt Nam mới bước ra khỏi nghèo đói, và một số người làm giàu rất nhanh. Một số người khác thì có cơ hội thăng tiến trong bộ máy cầm quyền. Một số khác thì tìm cho mình những vị trí danh vọng. Trong xã hội mới ra khỏi nghèo khó, sở hữu nhiều tiền, có quyền thế, và có danh vọng là 3 thước đo của ‘thành công’. Nhưng trong một xã hội như thế, sự ‘thành công’ của họ thường không được nể phục. Nói như văn hào Honore de Balzac là đằng sau mỗi gia tài kếch xù là một tội phạm (Behind every great fortune there is a crime), đằng sau sự ‘thành công’ của một số người ở Việt Nam cũng là một dấu hỏi lớn. Nhiều người ‘thành công’ ở VN kiếm được nhiều tiền và quyền không phải qua cống hiến mà qua khai thác các mối quan hệ hoặc lợi dụng người khác, thậm chí làm điều phi pháp. Bởi vậy nên mới có những người chỉ mong làm người “tử tế”, hay mới đây nhất là làm người “liêm chính”.

Một đất nước mới thoát khỏi nghèo đói và lạc hậu trên con số, vẫn còn rất nhiều người nghèo khổ trong thực tế. Mượn câu nói của Einstein, chúng ta cũng có thể nói một đất nước như vậy cần những người có ích hơn là những người ‘thành công’. Làm người có ích để cống hiến cho đời.

Làm người có ích cũng rất nhất quán với sự hạnh phúc. Các chuyên gia tâm lí và các nhà hiền triết phân loại 3 cuộc sống hạnh phúc: good life, comfortable life, và meaningful life. Một cách ngắn gọn, good life (cuộc sống tốt) là được làm việc mình yêu thích và độc lập; comfortable life (cuộc sống thoải mái) có nghĩa là có cuộc sống có nhiều tiền và tiện nghi; và meaningful life (cuộc sống có ý nghĩa) là sống để dùng khả năng của mình giúp cho người khác sống tốt hơn và thoải mái hơn. Có thể nói người ‘thành công’ là người có cuộc sống tốt và thoải mái. Nhưng làm người có ích, theo ý của Einstein, là sống cuộc sống có ý nghĩa.

===

(1) https://quoteinvestigator.com/2017/11/20/value/. Nguyên văn câu nói của Einstein là “Never lose a holy curiosity. Try not to become a man of success but rather try to become a man of value. He is considered successful in our day who gets more out of life than he puts in. But a man of value will give more than he receives.” Ông còn nói thêm và nhấn mạnh về sự có ích của tính tò mò: “Điều quan trọng nhất là không bao giờ ngừng đặt câu hỏi. Sự tò mò có lí do để hiện hữu. Chúng ta không thể không thấy nể sợ khi suy ngẫm về sự kì vĩ và huyền bí của cõi vĩnh hằng, của sự sống, của cấu trúc hiện thực huyền diệu. Nếu mỗi ngày chúng ta cố gắng tìm hiểu một chút về sự huyền diệu này thì cũng đủ” (1).