Nhận xét về dữ liệu vaccine của Sinopharm

Một anh bạn Thái Lan hỏi tôi nhận xét gì về dữ liệu về vaccine Sinopharm mới công bố trên JAMA. Theo tôi, đây là một nghiên cứu công phu, nhưng vẫn còn nhiều câu hỏi về dữ liệu và cách diễn giải.

1.  Hai dữ liệu

WHO phê chuẩn vaccine của Sinopharm (trong tình huống khẩn cấp) trước khi Sinopharm công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 trên một tập san y khoa. WHO có lẽ dựa vào bản báo cáo của Hội đồng SAGE [1], và nhóm này dĩ nhiên phải được Sinopharm cung cấp dữ liệu. Báo cáo này được đệ trình trong một buổi meeting bất thường cuối tháng 4/2021. Những thành viên trong nhóm SAGE [2] để đánh giá vaccine của Sinopharm đa số đến từ Mễ Tây Cơ, Trung Đông, nhưng cũng có vài đại diện từ Mĩ, Canada, New Zealand, Úc, Anh [2].

Khoảng cuối tháng 5/2021 thì nhóm Sinopharm công bố một báo cáo lâm thời trên tập san y học lừng danh JAMA [3]. Xin nhấn mạnh rằng đây chưa phải là báo cáo sau cùng, mà chỉ là một ‘phân tích lâm thời’ (interim analysis) theo như đề cương nghiên cứu đề ra. Do đó, nó không giống và không có giá trị như các báo cáo của Pfizer hay Moderna (và đó cũng chính là lí do cá nhân tôi đánh giá điểm minh bạch chưa cao).

2.  Những khác biệt giữa 2 báo cáo

Có vài khác biệt về dữ liệu giữa 2 báo cáo. Thật ra, phải nói là ‘nhiều khác biệt’ thì đúng hơn. Ở đây, tôi chỉ nêu vài điểm mà ai cũng có thể thấy nếu chịu khó đọc cả hai bản báo cáo.

Khác biệt thứ nhứt là nơi thử nghiệm. Theo báo cáo cho WHO thì vaccine đã được thử nghiệm ở vài nước Trung Đông và Tàu. Thế nhưng bài báo trên JAMA thì chỉ thấy đề cập đến các nước Trung Đông thôi.

Khác biệt thứ hai là số cỡ mẫu. Báo cáo cho WHO cho biết vaccine đã được thử nghiệm trên 45,000 người từ Trung Đông, và 2100 từ China. Nhưng bài báo trên JAMA báo cáo là thử nghiệm trên 40,411 người từ Trung Đông.

Khác biệt thứ ba là hiệu quả vaccine. Báo cáo cho WHO chỉ trình bày con số hiệu quả chung là 78.1%. Nhưng bài báo trên JAMA thì trình bày con số hiệu quả cho hai nhóm vaccine (5 mg/dose và 4 mg/dose). Nhóm 5 mg/dose có hiệu quả 72.8%, còn nhóm 4 mg/dose là 78.1%. Ngay cả tính trung bình thì 2 con số này (75%) vẫn không nhứt quán với báo cáo WHO (78%).

3.  Dữ liệu từ bài báo trên JAMA

Không giống như các bài báo khác, bài báo trên JAMA của Sinopharm khá phức tạp, và không dễ đọc chút nào. Cách đọc tốt nhứt là xem phần Appendix của bài báo, nơi cung cấp nhiều dữ liệu chi tiết hơn nhiều so với báo cáo cho WHO. Nhóm tác giả phân tích đến 4 nhóm/lần về hiệu quả của vaccine (VE), nhưng tôi nghĩ chỉ tập trung vào 2 nhóm chánh thôi:

  • Phân tích tạm gọi là “Original“: Nhóm 1 họ gọi là “Full analysis population-1” (có nghĩa là bao gồm những người được ngẫu nhiên hoá, nhận ít nhứt là 1 liều, kết quả xét nghiệm PCR âm tính trước khi ngẫu nhiên hoá, và theo dõi đầy đủ).
  • Phân tích tạm gọi tắt là “Modified“: Nhóm 2 là “Modified full analysis population-2“, và họ giải thích rằng phân tích này vẫn giữ nguyên tắc ITT nhưng chỉ ở những người đã nhận 2 liệu vaccine và theo dõi đầy đủ.

Vấn đề là con số hiệu quả vaccine giữa hai phân tích Original và Modified khá khác nhau. Kết quả phân tích Original cho thấy hiệu quả vaccine chỉ 50.3% ở nhóm 5 mg/dose và 65.5% ở nhóm 4 mg/dose.

Nhưng khi họ điều chỉnh (nhóm Modified) thì hiệu quả vaccine tăng lên 72.8% ở nhóm 5 mg/dose và 78.1% ở nhóm 4 mg/dose. Nhóm tác giả báo cáo con số này như là hiệu quả vaccine, và họ không đề cập đến con số trong phân tích Original.

Ngay cả con số bệnh nhân trong bài báo JAMA vẫn không ăn khớp giữa bảng E3 trong phần phụ chương. Chẳng hạn như số bệnh nhân của nhóm chứng trong Bảng 2 của bài báo là 12,737, còn bảng E3 báo là 12,767; con số của 2 nhóm vaccine trong bài báo là 25,469, còn trong bảng E3 là 25,521.

Trị số P mà họ báo cáo trong bài báo trên JAMA là không đúng. Lí do sai là vì giả thuyết vô hiệu mà họ kiểm định là VE <= 30%, chớ không phải là VE = 0%. Nhưng trị số P theo cách họ phân tích kiểm định giả thuyết VE = 0%. (Tuy nhiên, có lẽ chính tác giả cũng không biết họ sai). Có lẽ cách tốt nhứt là phân tích lại theo phương pháp Bayes.

Những lí do trên đây làm cho tôi thấy kém tự tin về dữ liệu từ vaccine của hãng này như thể hiện trong cái note hôm kia.

4.  Đánh giá hiệu quả vaccine qua Định lí Bayes

Một cách đánh giá mà không cần phải dùng trị số P là ứng dụng Định lí Bayes. Với vấn đề đang bàn (hiệu quả vaccine), câu hỏi đặt ra là “Xác suất mà vaccine có hiệu quả 60% trở lên là bao nhiêu?” Con số 60% được chọn vì đó là hiệu quả trong cộng đồng của các vaccine phương Tây. Đáp số của câu hỏi đó không thể dùng phương pháp truyền thống như tác giả làm, mà phải vận dụng Định lí Bayes.

Trong trường hợp này, Định lí Bayes dạy rằng xác suất mà vaccine có hiệu quả 60% trở lên phụ thuộc vào xác suất tiền định phản ảnh kiến thức chúng ta về hiệu quả vaccine và dữ liệu thực tế. Cách suy nghĩ này cũng giống như bác sĩ chẩn đoán bệnh lí. Khi bệnh nhân đến, bác sĩ không biết nhiều về bệnh nhân nên phải dựa vào trực giác và các thông tin cơ bản (giới tính, tuổi, tiền sử, v.v.) để ước lượng khả năng mắc bệnh là bao nhiêu. Sau đó, bác sĩ cho đi làm xét nghiệm. Và sau khi đã có xét nghiệm, bác sĩ cập nhựt hoá thông tin để đi đến chẩn đoán ‘sau cùng’.

Cách chúng ta đánh giá hiệu quả vaccine qua Định lí Bayes cũng diễn ra y chang như bác sĩ chẩn đoán bệnh. Trước hết, chúng ta không biết nhiều về hiệu quả của vaccine. Thành ra, chúng ta có thể lấy thông tin từ đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer. Trong đề cương đó, họ giả thuyết rằng vaccine có hiệu quả thấp nhứt là 30%. Với giả thuyết đó, họ hoán chuyển hiệu quả vaccine (VE) sang một chỉ số mới (tạm gọi là T = [1-VE] / [2-VE]), rồi họ định giá trị của T qua luật phân bố Beta. Từ đó, chúng ta cũng có thể dùng luật phân bố Beta để làm thông tin tiền định. Cái này chỉ là mẹo đại số để định lượng kiến thức của chúng ta về hiệu quả vaccine.

Sau đó, chúng ta chỉ cần thêm dữ liệu về số ca nhiễm mà các công ti báo cáo cho nhóm chứng và nhóm vaccine. Bởi vì xác suất nhiễm nói chung là rất rất thấp (gần 0), nên mẫu số (số bệnh nhân) không cung cấp nhiều thông tin bằng số ca nhiễm, và chúng ta có lí do để giả định rằng số ca nhiễm phân bố theo luật phân bố Poisson. (Ai học về xác suất thì chắc biết chuyện này).

Với số liệu thực tế về số ca nhiễm, cộng với thông tin tiền định, chúng ta có thể tích hợp xác suất tiền định với dữ liệu thực tế để ước tính xác suất hậu định. Cách triển khai ý tưởng này có thể làm qua vài mã R để trả lời câu hỏi “Xác suất mà vaccine có hiệu quả 60% trở lên là bao nhiêu?” Biểu đồ dưới đây trình bày phân bố của hiệu quả vaccine cho các vaccine AZ, Moderna, Pfize, Janssen, và Sinopharm. Biểu đồ và Bảng số liệu dưới đây trình bày đáp số cho câu hỏi đó.

Biểu đồ thể hiện xác suất hậu định về hiệu quả của vaccine Pfizer, Moderna, AZ, Janssen và Sinopharm.

Như các bạn thấy, đối với hai vaccine mRNA thì xác suất có hiệu quả > 60% là 100%. Vaccine của Jassen tuy tính trung bình thì hiệu quả chỉ 66%, nhưng xác suất có hiệu quả trên 60% lên đến 96% (do mức độ ảnh hưởng nhứt quán). Còn vaccine AZ thì lẫn lộn: nhóm 2 liều đầy đủ có hiệu quả thấp hơn nhóm sai liều! Nhưng nếu tính chung 2 nhóm thì vaccine AZ vẫn cho ra xác suất 92% có hiệu quả trên 60%. Riêng Sinopharm thì số liệu cũng có chút lẫn lộn như AZ: liều 4 mg/dose có hiệu quả cao hơn liều 5 mg/dose! Nhưng đó là số liệu họ báo cáo, và xác suất có hiệu quả trên 60% cũng rất cao (96% cho 5 mg/dose và 99% for 4 mg/dose).  

Tuy nhiên, những phân tích này chỉ đúng khi số liệu gốc là đúng.

Nhưng như trình bày trên, số liệu về hiệu quả của vaccine Sinopharm có vài vấn đề. Những gì họ báo cáo với WHO [2] không giống như những gì bài báo trên JAMA [3] cung cấp. Con số về hiệu quả vaccine cũng tuỳ thuộc vào nhóm bệnh nhân nào được dùng cho phân tích, nhưng họ chọn con số ‘tốt’ để báo cáo. Những gì báo cáo thì lúc nào cũng chỉ là bề mặt, còn đằng sau những con số đó thì phức tạp hơn nhiều, và hiểu đúng chúng ta đôi khi cần phải đi ra ngoài khoa học nữa. “Thấy vậy mà không phải vậy” là một lời nhắc nhở khi chúng ta đánh giá hiệu quả vaccine.

____

[1] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/2_sage29apr2021_critical-evidence_sinopharm.pdf

[2] https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/sage/2021/april/lop-sage_210429.pdf?sfvrsn=b653c16c_5

[3] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2780562#:~:text=In%20this%20phase%203%20randomized,not%20related%20to%20the%20vaccinations.

One thought on “Nhận xét về dữ liệu vaccine của Sinopharm”

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s