Dĩ nhiên là làm gì có chuyện phong toả mãi mãi, nhưng câu hỏi là chừng nào thì ngưng phong toả? Hôm qua, Thủ tướng Úc Scott Morrison kêu gọi các tiểu bang nên bỏ chánh sách phong toả, khi tỉ lệ tiêm vaccine đạt 70-80% ở người trên 16 tuổi (hiện nay thì đạt 53% liều 1 và 30% 2 liều). Ông còn nói một ý mà tôi tâm đắc (vì đúng ý mình): mục tiêu của chúng ta là sống chung với con virus, chớ không phải sống trong nỗi sợ hãi con virus (“That is our goal – to live with this virus, not to live in fear of it”) [1].
Bài dưới đây do tôi lược dịch từ bài của cây bỉnh bút Chris Uhlmann trên tờ Sydney Morning Herald, với tựa đề “Scott Morrison has little control over Australia’s destiny or his own”. Tôi sửa tựa đề lại cho hợp với nội dung hơn: ‘phong toả mãi mãi?’ Sở dĩ tôi thấy bài này đáng chú ý là vì tác giả nói khác với ‘dàn đồng ca’ về phong toả. Tôi rất thích câu nói ‘lầm lỗi là con người, nhưng kiên trì với lỗi lầm là độc ác’ mà tác giả trích từ nhà hiền triết Lucius Annaeus Seneca.
_____
Thủ tướng Scott Morrison ‘cai trị’ nước Úc, nhưng ông không thể đi lại trong nước. Ông thủ tướng là một tù nhân ở thủ đô Canberra, và vốn chánh trị của ông trong kì bầu cử sắp tới sẽ trồi hay sụt tuỳ vào sự ngông cuồng của các thủ hiến tiểu bang.
Ông có thể quay về nhà ông ở Sydney, nhưng điều đó có nghĩa là ông sẽ bị cách li vì Sydney đang bị phong toả, và cho đến nay chưa có dấu hiệu cho biết lúc nào lệnh phong toả sẽ giở bỏ.
Ở thủ đô Canberra, nơi được xem là ‘điểm nóng’, ông cũng không thể đi lại các tiểu bang khác, nếu không muốn bị hạn chế bởi chánh sách phong toả. Những hạn chế này có thể kéo dài đến Noel, hay thậm chí năm tới.
Ngay cả sự đi lại của ông trong vùng lãnh thổ cũng bị hạn chế bởi lệnh của Cố vấn Y tế. Cái lệnh này (của Cố vấn Y tế) là hành động cuối cùng trong Sân khấu Lố Bịch ở Úc. Chánh phủ thủ đô Canberra không có quyền quyết định Quốc hội Liên bang có thể nhóm họp hay không, nhưng nếu có quyền thì họ có thể ra lệnh không cho Quốc hội Liên bang họp.
Nhưng ông Morrison chấp nhận mọi hạn chế, bởi vì ông ấy biết rằng ông không thể thắng các thủ hiến tiểu bang. Có lẽ ông nghĩ đúng. Thành ra, người dân Úc đã bị điều kiện hoá bởi nỗi sợ hãi để chấp nhận ý niệm rằng COVID-19 là tương đương với dịch hạch, và đa số phải học cách thương yêu Anh Cả và ghét những kẻ bất đồng quan điểm.
Bạn có thể gọi đó là Hội chứng Stockholm, nhưng nên nhớ rằng ở Thuỵ Điển người ta chọn một hướng đi khác. Còn ở đây, dĩ nhiên, những kẻ ‘cognoscenti’ [ý mỉa mai chỉ người thông thái] phán rằng để cho 14,000 người chết vì bệnh này là một sự thất bại. Thế nhưng, chúng ta định nghĩa thành công là gì?
Theo một phân tích về tỉ lệ tử vong, Thuỵ Điển có tỉ lệ tử vong giống như các nơi khác bị phong toả. Trong khi chúng ta theo đuổi chánh sách ‘zero covid’ một cách ngu xuẩn, chúng ta mất đi quyền tự do, cuộc sống và giáo dục bị huỷ hoại, và tự đóng cửa mình với thế giới bên ngoài.
Như đã từng nói trước đây, sau 230 năm chúng ta đã thiết lập được một nhà tù hoàn hảo. Chúng ta đã sáng chế ra một khái niệm vô lí rằng “tự do” không phải là quyền lợi, nhưng là món quà được các thủ hiến ban phát, và cảnh sát phàn nàn rằng “tụ tập trong gia đình phi pháp”.
Một trong những khía cạnh quan ngại nhứt là vai trò của truyền thông, họ chấp thuận chủ nghĩa độc đoán vô điều kiện. Truyền thông đã trở thành những con két tung hô cho công cụ phong toả và những con cú vọ theo dõi tội phạm tư tưởng [lấy từ ý của tác phẩm 1984]. Những kẻ lớn tiếng nhứt trong vụ kêu gọi tự do cho người tị nạn cũng chính là những kẻ đang lớn tiếng nhứt kêu gọi bỏ tù các tiểu bang.
Người viết bài này từng nói rằng một ngày nào đó chúng ta sẽ tranh luận giữa bệnh lí và chữa bệnh cái nào tệ hơn. Đã có nghị luận rằng chúng ta không nên đảo ngược sự cân bằng lợi ích để ưu tiên cho người già trên người trẻ. Đã có lí giải rằng chánh trị gia không nên để cho các bác sĩ hay chuyên gia y tế quyết định. Những ý tưởng này rõ ràng là khó nghe, nhưng đó là những nghị luận chúng ta cần phải có.
Một số kẻ sùng bái chánh sách phong toả có vẻ đang lên một kế hoạch về lối sống phong toả. Có những cảnh báo từ những “chuyên gia thông thái” rằng không nên hi vọng vào tỉ lệ tiêm chủng, bởi vì tương lai hoàn hảo là tương lai của những giới hạn như là căn bệnh trở thành endemic vậy.
Đây là Hội chứng Vũ Hán. Tạp chí The Economist ghi nhận rằng những quốc gia theo đuổi chánh sách xóa bỏ Covid là những ốc đảo độc tài. Chúng ta đang là một ốc đảo độc tài. Nếu đây là một nhúm bộ trưởng và những cố vấn y tế phản ứng trước đại dịch hạch năm 1666, một bệnh thật sự đáng sợ, chúng ta có thể đóan rằng chúng ta vẫn sẽ bị phong toả dài dài.
Như là một màn diễn, biến thể Delta đang ‘hạ cánh’ xuống ‘mặt đất zero’ của Vũ Hán. Nhà dịch tễ học hàng đầu của tàu, Zhang Wenhong, bắt đầu chất vấn chánh sách phong toả tàn bạo để kiểm soát con virus. Zhang viết rằng “Thế giới cần phải học sống chung với con virus. Điều khó khăn là chúng ta không biết có trí tuệ để sống chung với đại dịch về lâu dài“.
Chúng ta không có cái trí tuệ đó; chúng sẽ phải học qua kinh nghiệm đau thương.
Sự bất lực của Thủ tướng Morrison còn sâu xa hơn là những hạn chế về tự do của ông ấy, bởi vì các thủ hiến là người quyết định Úc đi theo hướng nào trong cuộc khủng hoảng này. Ai còn tin rằng họ diễn giải con đường tiêm chủng theo cùng một nghĩa? Họ (các thủ hiến) đã dần dần nhận ra rằng chiến lược Zero Covid không còn khả thi nữa và chúng ta sẽ phải sống chung với con virus.
Không có lần xuống ngựa nào không có có rủi ro. Con đường duy nhứt để thoát khỏi tình trạng hiện nay là tiêm chủng và phơi nhiễm.
Nhưng chúng ta không thể tiếp tục làm những gì chúng ta làm. Như nhà hiền triết Lucius Annaeus Seneca nhận xét 2000 năm trước: “Errare humanum est, sed perseverare diabolicum” (lầm lỗi là con người, nhưng kiên trì với lỗi lầm là độc ác).
Tỉ suất tử vong ở Thụy Điển qua các trận dịch từ 1860 đến nay. Những điểm màu đỏ là khi dịch xảy ra. Tác giả kết luận rằng tỉ lệ tử vong của dịch SARS-Cov-2 tương đương với các trận dịch cúm mùa, nhưng đây là trận dịch nguy hiểm nhứt kể từ trận dịch Tây Ban Nha.
Thuỵ Điển là một trường hợp rất đặc biệt đối với dịch Covid: không có chánh sách phong toả. Chính vì thế mà Thuỵ Điển là trường hợp gây ra rất nhiều tranh cãi về hiệu quả của phong toả trong giới y tế và chánh trị. Vậy tỉ lệ tử vong ở Thuỵ Điển ra sao?
Nếu các bạn hỏi google rằng Thuỵ Điển đã thành công hay thất bại trong chiến lược kiểm soát dịch Vũ Hán, thì tuyệt đại đa số sẽ gặp những bài cho rằng Thụy Điển đã thất bại. Những người chỉ trích Thụy Điển xuất phát từ giới y tế, kinh tế, và chánh trị. Người thì cho rằng con số tử vong ở Thuỵ Điển tăng quá cao (nhưng không thấy con số), kẻ cho rằng chánh sách Thuỵ Điển đang theo đuổi chẳng khác gì … diệt chủng. Rất ư là nặng nề. Và, cảm tính nữa. Đọc qua những ý kiến và quan điểm của phe theo chánh sách phong toả bạn sẽ thấy hình như đó là một dàn đồng ca, chớ ít có nghị luận. Dàn đồng ca này cũng hiện diện ngay trong các tập san y khoa, thậm chí tập san lừng danh.
Nhưng không phải ai cũng theo chánh sách phong toả. Vẫn có những người không hẳn dám ủng hộ Thuỵ Điển một cách trực tiếp, nhưng họ biện luận ủng hộ một cách gián tiếp. Họ dùng mô hình dịch tễ học, họ trình bày những dữ liệu khoa học cho thấy tỉ lệ tử vong ở Thuỵ Điển chẳng khác gì so với những nước bị phong toả. Nhưng những người này không nhiều, và họ cũng khó có được cơ hội để trình bày quan điểm vì như tôi nói trước đây khoa học trong thời dịch bệnh này đã bị kiểm duyệt và tự kiểm duyệt.
Chỉ số ‘Tử vong bội’
Câu hỏi quan trọng là dựa vào chỉ tiêu gì để nói phong toả (hay một can thiệp qui mô cộng đồng) có hiệu quả hay không có hiệu quả? Nhiều người nghĩ ngay đến số ca lây nhiễm là chỉ tiêu chánh, và theo đó, nếu số ca nhiễm tiếp tục tăng trong thời gian phong toả thì coi như chánh sách đó không có hiệu quả. Nhưng vấn đề là đa số ca nhiễm là nhẹ, nên dự vào chỉ tiêu đó có thể không khách quan.
Một chỉ tiêu khác là số ca tử vong và số ca nhập viện. Số ca tử vong không chỉ đơn giản là bao nhiêu ca, mà phải so sánh với mức độ ‘kì vọng’. Lí do là như sau: nếu không có dịch covid thì người ta vẫn chết, và nguyên nhân tử vong có thể là thường do các bệnh lí không lây (bệnh mãn tính). Do đó, người ta lấy con số tử vong quan sát được trong một thời gian (tạm chí hiệu O) chia cho con số tử vong kì vọng (hay con số tử vong bình thường, tạm gọi là E). Nếu tỉ số này R = O / E bằng 1 thì dịch không có ảnh hưởng đến tử vong; nếu R > 1 thì dịch có ảnh hưởng đến tử vong. Trong dịch tễ học, chỉ số R gọi là ‘excess death’ (tạm dịch là ‘Tử vong bội’). Nói thì dễ, nhưng mô hình thì không dễ chút nào.
Do đó, khi nói đến hiệu quả của phong toả hay bất cứ biện pháp can thiệp y tế cộng đồng nào, chúng ta phải đòi hỏi cho được con số R hay ‘excess death’. Không có con số đó thì tất cả chỉ là ý kiến cá nhân hay nói chuyện tầm phào thôi.
Hiệu quả của phong toả?
Gần đây, đã có một nghiên cứu sử dụng chỉ số R [1] để đánh giá chánh sách không phong toả của Thuỵ Điển. Nghiên cứu này thú vị vì tác giả so sánh tỉ lệ tử vong và R theo thời gian, tính từ đầu thế kỉ 20 đến nay. Trong thời gian đó, Thuỵ Điển đã trải qua 15 trận dịch như 1889 (Dịch Cúm Nga), 1918 (Dịch Cúm Tây Ban Nha), 1922, 1927, 2931, …, đến 2020 (dịch Vũ Hán).
Cứ mỗi lần có dịch như thế thì số ca tử vong tăng cao (còn gọi là excess death hay tạm dịch là ‘Tử vong bội’). Nếu tính số ca tử vong bội trên 100,000 dân số thì dịch Cúm Nga 1889 là 105.5, dịch Tây Ban Nha là 679.1, và dịch Vũ Hán là 50.5. Các bạn có thể xem qua biểu đồ mà tôi trích từ bài báo dưới đây để thấy số ca tử vong bội qua mỗi trận dịch.
Nhìn như thế chúng ta thấy dịch Vũ Hán có gây ra tử vong trội, nhưng không quá cao, thậm chí thấp hơn, so với các trận dịch lịch sử trước đây. Tác giả kết luận rằng tỉ lệ tử vong của dịch SARS-Cov-2 tương đương với các trận dịch cúm mùa, nhưng đây là trận dịch nguy hiểm nhứt kể từ trận dịch Tây Ban Nha (Nguyên văn: “The mortality dynamics of the SARS-CoV-2 outbreak is shown to be similar to outbreaks due to influenza virus, and in terms of the number of excess deaths, it is the worst outbreak in Sweden since the ‘Spanish flu’ of 1918–1919”) [1].
Nghiên cứu từ Đan Mạch
Vào cuối năm ngoái, miền bắc Đan Mạch (có tên là Jutland) nơi mà kĩ nghệ chánh là làm lông chồn. Và, tại đây được ghi nhận có nhiều ca nhiễm nCov, có lẽ từ động vật. Vậy là chánh phủ Jutland ra lệnh phong toả 7 thị trấn (trong số 11) trong vùng. Bốn thị trấn còn lại cũng bị phong toả nhưng là loại “phong toả mềm”, xem như không có phong toả.
Thế là các nhà nghiên cứu xem đó là một thí nghiệm tự nhiên. Họ thu thập dữ liệu và phân tích rất thú vị. Họ so sánh số ca nhiễm và tử vong giữa 2 nhóm phong toả. Trước khi triển khai chánh sách phong toả, những thị trấn sắp bị phong toả có số ca dương tính là 0.15 trên 1000 ngày, còn nhóm được xem là không bị phong toả có tỉ lệ là 0.14. Trong thời gian phong toả, tỉ lệ dương tính ở nhóm phong toả tăng lên 0.69 trên 1000 người, còn nhóm ‘không phong toả’ có tỉ lệ là 0.82 trên 1000 người. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Các nhà nghiên cứu kết luận rằng theo dõi và tuân thủ giãn cách xã hội làm cho việc phong toả không cần thiết, ít ra là trong vài tình huống [2].
Tranh cãi
Nhưng chánh sách không phong toả của Thuỵ Điển, như tôi đề cập trên, gây ra rất nhiều tranh cãi. Tiêu biểu cho tình trạng này là bài báo của Bs Horst Herb trên RACGP (Úc) cho rằng việc theo đuổi chánh sách phong toả và bác bỏ các biện pháp khác mà không tính toán đến tác hại của phong toả là sai. Ý kiến nay lập tức bị vài đồng nghiệp tấn công là ‘tài tử’, là sai trái, nhưng cũng có đồng nghiệp ủng hộ.
Nhưng nhìn qua con số tử vong thì quả thật Thuỵ Điển chẳng khác gì so với Tây Ban Nha và Đức — theo như một phân tích công bố trên PLoS ONE [4]. Đây là những phân tích đàng hoàng và bài bản, chớ không phải những trang báo như NYTimes hay PolitiFact và nhứt là những trang “Fact Check” có khi rất ư là … bậy bạ.
Người đằng sau chánh sách không phong toả của Thuỵ Điển là nhà dịch tễ học Anders Tegnell, cố vấn cho chánh phủ. Bề ngoài ông là một người trông có vẻ thư sinh, nhưng bên trong là một người với ý chí sắt thép. Ông là ‘đối tượng’ của rất nhiều chỉ trích từ đồng nghiệp, thậm chí có đe doạ ám sát! Nhưng ông cũng là một ‘anh hùng’ đối với nhiều người khác. Có người còn xâm hình ông trên cánh tay như là một lời cám ơn đã duy trì sự tự do cho người Thụy Điển.
Ông sanh năm 1956, tốt nghiệp từ trường y thuộc Đại học Lund (nổi tiếng) vào năm 1985. Sau đó, ông lấy bằng tiến sĩ ở đại học Linkoping vào năm 2003 và cao học về dịch tễ học ở London School of Hygiene & Tropical Medicine. Ông có thời gian làm việc cho WHO ở Lào trong một chương trình tiêm chủng (1990 – 1993). Sau đó ông làm việc ở Zaire (Phi châu) và đã qua các trận dịch Ebola, Smallpox. Do đó, ông có kinh nghiệm về dịch tễ học và bệnh truyền nhiễm ở các nước nghèo. Nhưng có điều hơi buồn cười là có người không ưa ông nói rằng ông chẳng biết gì về dịch tễ học!
Tóm lại, Thuỵ Điển là một trường hợp rất thú vị để đánh giá hiệu quả của chánh sách phong toả. Tôi nghĩ vẫn còn quá sớm để nói chánh sách của Thuỵ Điển là có hay không có hiệu quả (cho dù vài chứng cớ tích cực ban đầu). Mỗi một nước có những vấn đề đặc thù về con người, địa lí, môi sinh, văn hoá, khoa học; chẳng có nước nào giống nước nào, nên khó nói Thuỵ Điển là bài học cho mọi nơi. Úc thì không theo mô hình của Thuỵ Điển vì Úc bảo thủ hơn, dù chánh sách phong toả ở Úc chưa thấy đem lại hiệu quả. Còn Việt Nam thì sao? Có lẽ câu trả lời phức tạp hơn là lí thuyết.
Một cách nghĩ về hiệu quả và hậu quả của phong toả. Hình này là do Bs Phan Xuân Trung vẽ và tôi thấy rất dễ hiểu tại sao số ca tử vong tăng trong khi phong toả.
Đối với nhiều người ngoài ngành y, câu chuyện rất đơn giản: xét nghiệm toàn bộ dân số, phát hiện người bị nhiễm, điều trị và giảm tải hệ thống y tế. Nhưng câu chuyện đằng sau của xét nghiệm đại trà không hề đơn giản như vậy, mà có thể gây ra lãng phí lớn cho dân chúng. Cần phải suy nghĩ một chiến lược khác.
Vấn đề của xét nghiệm đại trà có thể tóm tắt như sau: (1) dương tính giả và âm tính giả; (2) chi phí khá lớn để phát hiện 1 ca; và (3) hệ quả sau xét nghiệm. Chúng ta sẽ bàn qua từng vấn đề dưới đây để thấy ‘bức tranh’ chung về xét nghiệm.
1. Dương tính giả và âm tính giả
Cho đến nay thì chắc đa số chúng ta đều biết rằng không có xét nghiệm nào là hoàn hảo cả, hiểu theo nghĩa chính xác 100%. Xét nghiệm PCR được xem là ‘chuẩn vàng’, nhưng vẫn có sai sót. Có hai sai sót chánh (xem bảng số liệu tóm tắt):
Người thật sự không bị nhiễm, nhưng xét nghiệm cho ra kết quả dương tính. Đây là trường hợp ‘dương tính giả‘. Các xét nghiệm PCR thuờng có tỉ lệ dương tính giả khoảng 5% (trung bình), nhưng xét nghiệm nhanh [dựa vào kháng nguyên] thì dương tính giả chỉ chừng 1%.
Người thật sự bị nhiễm, nhưng xét nghiệm cho ra kết quả âm tính. Đây là trường hợp ‘âm tính giả‘. Các xét nghiệm PCR thuờng có tỉ lệ âm tính giả khoảng 13% (trung bình), còn xét nghiệm nhanh thì rất cao, có thể lên đến 50%.
Điều này dẫn đến khó khăn cho một cá nhân là nếu họ nhận được kết quả dương tính thì chưa chắc họ bị nhiễm, vì có thể chỉ là dương tính giả. Có nhiều lí do tại sao dương tính giả, kể cả lí do con virus đã ‘chết’ nhưng vì PCR rất nhạy nên vẫn phát hiện nó!
2. Bao nhiêu người bị nhiễm?
Có cách nào định lượng sai sót dương tính giả và âm tính giả trong cộng đồng không? Câu trả lời là có, nhưng với một giả định. Giả định về số ca nhiễm thật sự trong cộng đồng. Cho đến nay, không ai biết được bao nhiêu người trong cộng đồng bị nhiễm, nhưng chắc chắn con số đó cao hơn con số chúng ta phát hiện.
OK, vậy ước tính có bao nhiêu người bị nhiễm trong cộng đồng? Theo một phân tích mà tôi ‘favorite’ (vì họ dùng phương pháp tốt), thì số người bị nhiễm trong cộng đồng Âu châu dao động từ 2.6% đến 16.1%, và tính trung bình là 6.2% (làm chẵn 6%) [1]. Rất cao.
Giản đồ dưới đây minh hoạ cho một chương trình xét nghiệm trên 10 triệu người. Với dân số 10 triệu người, chúng ta kì vọng sẽ có 600,000 người bị nhiễm (với giả định tỉ lệ nhiễm là 6% như y văn). Phương pháp PCR có độ nhạy 87% sẽ giúp chúng ta phát hiện 522,000 người dương tính, tức là chúng ta bỏ sót 78,000 người (âm tính giả). Với độ đặc hiệu 95%, PCR sẽ cho ra 5% dương tính giả, tương đương với 470,000 người.
Như vậy, PCR sẽ cho ra 522,000 + 470,000 = 992,000 người có kết quả dương tính. Nhưng trong số này chỉ có 522,000 là đúng (bị nhiễm). Nói cách khác, cứ 100 người có kết quả dương tính, thì chỉ có 53 người là thật sự bị nhiễm, còn lại 47 người là kết quả sai.
3. Chi phí cho cộng đồng
Những tính toán đơn giản trên dẫn đến câu hỏi: cộng đồng sẽ tốn bao nhiêu tiền để phát hiện 1 ca nhiễm?
Theo báo chí thì chi phí xét nghiệm PCR là khoảng 734.000 đồng/mẫu xét nghiệm [2]. Nhưng nếu làm số nhiều thì chi phí chắc thấp hơn. Chúng ta thử tính dựa vào chi phí 500,000 đồng / mẫu hay 25 USD.
Bởi vì xét nghiệm đại trà phải làm trên 10 triệu người (quần thể giả định), nên tổng chi phí là 10 triệu x 25 = 250 triệu USD.
Với 25 triệu USD, chúng ta phát hiện 522,000 ca dương tính thật. Như vậy chi phí để phát hiện 1 ca là 479 USD, hay 9.58 triệu đồng. Tức là, người dân phải chi ra gần 10 triệu đồng chỉ để phát hiện 1 ca dương tính thật!
4. Sau xét nghiệm
Nhưng dĩ nhiên câu chuyện không dừng ở đó. Sau xét nghiệm dương tính lại có thể phải xét nghiệm tiếp để chắc ăn, bởi vì xét nghiệm đầu có thể chưa chính xác. Có người phải làm xét nghiệm cả 3 lần để xác định. Do đó, chi phí cộng đồng lớn hơn nhiều so với con 250 triệu USD.
Cái giả định đằng sau là những người dương tính và xác định bị nhiễm cần được điều trị. Chương trình phát hiện 522,000 ca nhiễm, vậy câu hỏi đặt ra là hệ thống y tế có thể kham nổi con số này?
Tuy nhiên, tỉ lệ ca nặng cần nhập viện có lẽ là 20%. Hai chục phần trăm của 522,000 ca là 104,400 ca cần nhập viện. Vẫn là một con số khá lớn cho hệ thống y tế.
5. Một chiến lược khác
Những tính toán trên cho thấy xét nghiệm đại trà rất tốn kém và không phải là một ‘good idea’. Cần phải suy nghĩ một chiến lược khác, và tôi gọi là chiến lược ‘focused testing’. Theo cách làm này, chỉ nên xét nghiệm những người mà kết quả sẽ chính xác hơn và cái ‘diagnostic yield’ cao hơn. Cần nói thêm rằng các phương pháp xét nghiệm, ngay cả xét nghiệm kháng nguyên, có độ chính xác cao ở những người có triệu chứng (nhưng ở người không có triệu chứng thì độ chính xác kém). Do đó, tôi nghĩ chỉ xét nghiệm những ai:
có triệu chứng — bất kể người đó đã tiêm hay chưa tiêm vaccine. “Triệu chứng” ở đây là bao gồm ho, khó thở, mệt mỏi, đau cơ, nhức đầu, mất vị giác, đau cổ họng, ỏi mửa, tiêu chảy, v.v.
có tiếp xúc với người bị nhiễm: đây là những người có nguy cơ cao, nên xét nghiệm những người này có hiệu quả hơn;
Chúng ta có thể giả định rằng số người đáp ứng hai tiêu chuẩn trên chiếm khoảng 10% dân số giả định, tức khoảng 1 triệu người. Do đó, tập trung vào các nhóm này sẽ giúp giảm gánh nặng về chi phí cho cộng đồng mà còn giúp gia tăng hiệu quả của tầm soát.
Thật ra, những bàn luận trên đây trở thành vô nghĩa khi biến thể Delta hiện diện. Biến thể Delta có hệ số lây lan lên đến 6-7, thì từ ý tưởng miễn dịch cộng đồng đến xét nghiệm đều vô nghĩa. Nói như Giáo sư Andrew Pollard (người sáng chế vaccine AstraZeneca) thì xét nghiệm đại trà đối với biến thể Delta là vô nghĩa [3] và không có cách gì để ngăn chận con virus này trong cộng đồng. Chúng ta phải chấp nhận và điều chỉnh để sống chung với nó thôi.
Vậy là Sydney lại thêm 1 tháng phong toả nữa, và tình hình là vẫn phải ở nhà đọc tin tức. Một bác sĩ gởi msg cho biết ở VN có khuyến cáo dùng Molnupiravir cho điều trị bệnh nhân Covid19, và hỏi tôi về dữ liệu liên quan đến thuốc. Tôi hơi ngạc nhiên là vì thuốc này vẫn còn trong vòng nghiên cứu ở nước ngoài, chẳng hiểu sao ở VN đã khuyến cáo sử dụng?
Thuốc Molnupiravir đã nằm trong radar quan tâm của giới nghiên cứu từ cả năm qua. Đây có thể xem là thuốc đầu tiên đặc trị cho bệnh nhân Covid19 được Merck nghiên cứu và bào chế. Molnupiravir là thuốc được điều trị cho bệnh cúm mùa, và nay được nghiên cứu cho covid.
Molnupiravir là thuốc kháng virus (tức cùng gia đình với Remdesivir vốn đã được phê chuẩn cho điều trị covid) nhưng cơ chế thì khác với Remdesivir. Theo mô tả của Merck, sau khi uống, Molnupiravir sẽ vào tế bào và hoán chuyển thành nhữnh mảng RNA. Những mảng RNA này sẽ liên kết với các chất liệu di truyền (RNA) của con virus, và làm vô hiệu hoá khả năng nhân bản của con virus. Như vậy cơ chế của Molnupiravir khác với Remdesivir một chút: trong khi Remdesivir làm chậm quá trình nhân bản của virus, thì Molnupiravir trực tiếp làm vô hiệu hóa quá trình nhân bản.
1. Nghiên cứu về Molnupiravir
Molnupiravir đã qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIa và cho ra kết quả có triển vọng tốt. Theo báo cáo trên MedrXiv, thử nghiệ trên 202 bệnh nhân bị nhiễm nCov và có triệu chứng, đến ngày thứ 5 nhóm được điều trị hoàn toàn không có ai có tải lượng virus, nhưng nhóm chứng (giả dược) thì 11% người vẫn còn tải lượng virus (P = 0.03). Nhưng nghiên cứu này có số lượng cỡ mẫu tương đối thấp [1].
Merck đã làm thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trên 1218 người, và kết quả đã được báo cáo trong một hội nghị (chưa phải trên một tập san y khoa). Theo thông báo của công ti, nhóm dùng Molnupiravir có tỉ lệ giảm tải lượng virus 78.3%, so với nhóm được điều trị theo chuẩn hiện nay là 48.4% vào ngày thứ 5 [2]. Tuy nhiên, kết quả cụ thể ra sao thì vẫn chưa thấy công bố trên một tập san y khoa.
Kết quả cho thấy Molnupiravir giảm tải lượng virus rất tốt vào ngày 3 và 5. Trích từ nghiên cứu Fischer et al. Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.06.17.21258639
Đó là tình hình khoa học của Molnupiravir cho đến nay. Như các bạn thấy, thuốc có triển vọng rất tốt, nhưng vì kết quả thử nghiệm giai đoạn III chưa được công bố chánh thức nên thuốc vẫn chưa được các nhà chức trách y tế phê chuẩn.
Tuy nhiên, theo tin từ TGA của Úc (giống như FDA bên Mĩ) thì vào ngày 9/8/2021 TGA đang xem xét Molnupiravir cho điều trị bệnh nhân covid. Điều này không có nghĩa là phê chuẩn, mà có nghĩa là Merck có thể đệ trình hồ sơ và dữ liệu nghiên cứu để TGA xem xét phê chuẩn [3]. Cho đến nay FDA vẫn chưa phê chuẩn Molnupiravir.
2. Tình hình ở Việt Nam
Ở Việt Nam thì theo khuyến cáo mới [4], Molnupiravir được xem là một thuốc điều trị hàng đầu [4] dành cho điều trị tại nhà. Thông cáo có ghi thêm rằng ‘Thuốc số 1 là thuốc có kiểm soát, được cung cấp theo chương trình của Bộ Y tế,’ tức có thể hiểu là Bộ Y tế đã phê chuẩn cho dùng Molnupiravir?
Tôi thấy điều này hơi lạ, bởi vì thường thì Bộ Y tế chỉ phê chuẩn thuốc nước ngoài sau khi các nhà chức trách như FDA, WHO và EMA đã phê chuẩn. Nhưng có lẽ trong tình huống đặc biệt nên VN đã phê chuẩn thuốc này trước cả các cơ quan quốc tế chăng. Dù gì thì tôi nghĩ Việt Nam nên chờ kết quả thử nghiệm giai đoạn III của Molnupiravir trước khi quyết định. Còn nếu dùng Molnupiravir cho thử nghiệm thì nên nói như vậy để bệnh nhân biết và phải có sự đồng thuận (consent) của họ.
Hiện nay, vài tỉnh thành đã triển khai xét nghiệm nhanh kháng nguyên để gọi là ‘sàng lọc’ nCov. Tôi nghĩ đây là một cách làm quá nhanh và có thể gây ra tác hại cho cộng đồng hơn là giúp cho đa số người.
Nhiều tỉnh thành đã và đang triển khai xét nghiệm nhanh dựa vào kháng nguyên. Các xét nghiệm này có thế mạnh là tiện lợi, cho ra kết quả rất nhanh và tương đối rẻ. Người sử dụng có thể tự làm xét nghiệm tại nhà, mà không phải đi đến một điểm chuyên làm xét nghiệm. Kết quả cũng rất nhanh (chỉ chừng 15 phút) so với kĩ thuật PCR. Giá tiền thì chỉ (ở Úc) chừng 300,000 đồng.
Thế nhưng xét nghiệm nhanh cũng có vài điểm yếu mà nhà chức trách cần suy nghĩ cẩn thận. Những điểm yếu này bao gồm vấn đề làm ở nhà, độ chính xác và xử lí rác thải từ các kit xét nghiệm.
1. Một chút về xét nghiệm nhanh
Khi con virus nCov xâm nhập tế bào, cơ thể chúng ta sẽ sản sinh ra kháng thể để chống lại chúng. Kháng thể sẽ tìm kháng nguyên từ con virus, và kháng nguyên nó hiện hữu trên cái ‘dùi cui’ (spike) của virus. Nguyên lí của các kĩ thuật xét nghiệm nhanh là phát hiện các kháng thể, vì khi kháng thể xuất hiện tức là chúng ta có thể bị nhiễm.
Nhưng có 2 kháng thể: IgG và IgM. Kháng thể IgG là loại đặc hiệu chống nCov, nhưng chúng chỉ được sản xuất sau khi bị nhiễm một thời gian. Còn IgM là kháng thể xuất hiện sớm hơn sau khi bị nhiễm.
Phát triển một xét nghiệm kháng nguyên không đơn giản. Về căn bản, đó là một labo trong một que test. Một mẫu sinh phẩm từ mũi hay cổ họng được pha trộn với một dung dịch, và dung dịch hỗn hợp được ‘challenge’ 2 kháng thể đặc hiệu cho virus nCov.
Nếu cả hai kháng thể phát hiện mục tiêu, thì kết quả là dương tính. Nhưng cái khó là tìm kháng thể đúng. Hai kháng thể phải buộc vào một protein của virus (như protein spike) nhưng ở các vị trí khác nhau. Vấn đề là phải tìm 2 kháng thể độc lập với nhau, nhưng kháng thể lại có xu hướng liên kết với nhau.
2. Vấn đề chính xác
Thế nhưng khi triển khai xét nghiệm nhanh rộng rãi trong cộng đồng thì xảy ra nhiều vấn đề. Vấn đề thứ nhứt là nó kém chính xác. Lí do kém chính xác là vì phương pháp này chỉ thiết kể để tìm kháng nguyên (một protein nằm trên bề mặt của con virus) và kháng thể, nó không khuếch đại chất liệu di truyền của con virus, và do đó, xét nghiệm nhanh không nhạy như PCR.
Kém chính xác cỡ nào? Theo một phân tích mà tôi có điểm qua trước đây, độ nhạy của các phương pháp này thường chỉ 50%, nhưng độ đặc hiệu thì cỡ 99%. Điều này có ý nghĩa quan trọng là: cứ 100 người thật sự bị nhiễm thì xét nghiệm chỉ nhận ra 50 người, và 50 người sẽ có kết quả âm tính (còn gọi là âm tính giả).
Nghiên cứu còn chỉ ra rằng đối với người không có triệu chứng thì độ nhạy thấp hơn so với người có triệu chứng. Điều này có thể hiểu được vì người có triệu chứng (như ho, sốt) thì tải lượng virus có thể đã đủ để xét nghiệm kháng nguyên phát hiện. Còn nếu xét nghiệm áp dụng cho người không có triệu chứng, hay người mới bị nhiễm, hay người đã bị nhiễm một thời gian thì nó không có khả năng phát hiện virus.
Nhưng vấn đề không ngừng ở đó. Khi kết quả xét nghiệm là dương tính thì vẫn chưa chắc ăn, mà còn phải làm thêm xét nghiệm PCR. Dù phương pháp PCR chính xác hơn xét nghiệm kháng nguyên, nhưng vẫn có thể cho ra kết quả dương tính giả và âm tính giả. Một lần xét nghiệm có thể vẫn chưa đủ để xác định bị nhiễm hay không, mà còn phải theo dõi và xét nghiệm thêm. Nói cách khác, một kết quả dương tính từ xét nghiệm nhanh là kéo theo sau hàng loạt xét nghiệm khác, và tốn tiền.
3. Vấn đề rác y tế
Một trong những điều đáng quan tâm là sau khi xét nghiệm xong thì các kit này sẽ bỏ ở đâu. Tôi đoán rằng đa số, nếu không muốn nói là tất cả, người sử dụng đều cho vào thùng rác, hay bỏ vào ống cống (?) Nhưng đó là một việc làm không tốt, thậm chí gây rủi ro, vì có thể gây ra lây nhiễm nhiều hơn trong cộng đồng.
Đúng ra, các kit xét nghiệm (cũng như khẩu trang) cần phải xử lí cẩn thận và đúng qui trình. Qui trình là các kit này cần phải được khử trùng bằng alcohol trước khi cho vào bịt cao xu và cho vào thùng rác, nhưng là thùng rác khác với rác gia dụng. Các giới chức y tế cần phải có chương trình thu dọn các rác kit xét nghiệm nhanh này.
Tóm lại, xét nghiệm nhanh có tiềm năng giúp kiểm soát dịch rất tốt, nhưng trước khi triển khai đại trà đến tận mỗi nhà, thì cần phải cân nhắc hiệu quả kinh tế và hiệu quả lâm sàng của xét nghiệm. Một khía cạnh khác không thể bỏ qua là việc xử lí rác thải từ các kit xét nghiệm cần phải được quản lí tốt để tránh lây nhiễm trong cộng đồng.
Cần nói thêm rằng ở Úc, các giới chức y tế không cho phép xét nghiệm nhanh tại nhà. Ai làm là bất hợp pháp. Lí do họ đưa ra là vì Covid là bệnh lí quan trọng và việc xét nghiệm phải do người có chuyên môn thực hiện. Lí do khác là vấn đề chính xác còn khá thấp để có thể cho ra một kết quả tốt.
Vũ khí. Chống dịch như chống giặc. Giáp công. Xốc tới mặt trận.Giải phóng. Lơ là, mất cảnh giác. Bài toán. Đó là những chữ hay cách dùng chữ trong trận dịch này. Tất cả những chữ đó nói lên một xu hướng chung là quân sự hoá ngôn ngữ chống dịch, và điều đó tôi nghĩ không phải là một ý tưởng hay.
“Chống dịch như chống giặc”
Thật vậy, hình như người Việt chúng ta đã quá quen và sợ dịch bệnh, nhưng chúng ta hay ví dịch như giặc. “Chống dịch như chống giặc” là khẩu hiệu chúng ta hay thấy nhan nhãn trên hệ thống truyền thông và từ cửa miệng của giới lãnh đạo. Thoạt đầu nghe qua câu đó thì cũng hay hay vì có vần điệu, nhưng nghĩ lại thì câu đó không đúng.
Rõ ràng, virus không phải là giặc hiểu theo nghĩa ‘kẻ thù’ cố ý tấn công và tiêu diệt chúng ta. Virus là một loại vi sinh vật tiến hoá khôn lường, và chúng tấn công chúng ta qua … chúng ta. Tức là qua con người. Chúng phải lây lan, nhân bản, và lây lan thêm nữa. Chúng cạnh tranh với chúng ta để tồn tại, và cách chúng cạnh tranh là tiến hoá.
Chúng ta có thể giết kẻ thù, nhưng chúng ta khó có thể giết virus vì chúng biến hoá liên tục. Virus không phải là kẻ thù hiểu theo nghĩa có kế hoạch tiêu diệt chúng ta. Nhưng cách mà chúng ta chống virus lại có thể chính là kẻ thù của chúng ta.
“Giải phóng”
Nhớ năm ngoái, khi ngài thủ tướng phát biểu về chiến lược chống dịch mà ông ví von như là một cuộc tấn công quân sự. Ông nói về ‘giải phóng’, về ‘thần tốc, táo bạo; phải tranh thủ từng giờ, từng phút, xốc tới mặt trận, giải phóng miền Nam.’ Lúc đó tôi cũng ngạc nhiên, nhưng nghĩ chắc ông thủ tướng thích cách nói cho dễ hiểu thôi.
Hoá ra, cách nói ‘giải phóng’ đó sau này được lặp lại khi một đoàn sinh viên từ Hải Dương vào Sài Gòn. Cách nói đó gợi lại nhiều kí ức đau thương mà người ta đã muốn quên. Nhưng quan trọng hơn là cách nói đó nó … vô duyên, nhứt là liên quan đến dịch bệnh và virus. Nó không chỉ vô duyên, mà còn làm cho suy nghĩ của chúng ta bị lu mờ trước thực tế.
“Vũ khí đánh đánh giặc Covid-19”
“Cung cấp vũ khí để thầy thuốc đánh giặc Covid-19 …” Thoạt đầu, đọc cái tít đó làm tôi giật mình, vì chẳng biết chuyện gì xảy ra. Sao có vũ khí gì đâu đây? Nhưng câu bổ nghĩa “điều trị bệnh nhân nặng tốt nhứt” thì tôi loáng thoáng hiểu người phát biểu.
Tôi tự hỏi tại sao không nói thẳng là “Bảo đảm nguồn thuốc điều trị bệnh nhân Covid” cho dễ hiểu? Dĩ nhiên, thuốc cũng chẳng phải là vũ khí; ví von thuốc như vũ khí chỉ làm cho người ta không rõ thuốc gì. Tôi nghĩ đứng trên phương diện truyền thông, cách nói đó không phải là cách nói có ích.
“Giáp công”
Thi vị thì hay đi cùng với ví von. Đọc cái tít “Ba mũi giáp công chống dịch Covid-19” làm tôi tò mò. Đọc xong bài báo tôi cũng không rõ ba mũi giáp công là gì. Thật ra, có nơi nói là “Hai mũi giáp công“, nhưng cũng có nơi viết “Nhiều mũi giáp công” chống dịch, nhưng đọc bài báo cũng khó biết đó là những mũi giáp công gì. Thật khó hiểu tại sao người ta lại thích quân sự hoá ngôn ngữ như thế? Tại sao không dùng cách viết và cách nói sao cho người thường như chúng ta có thể hiểu được?
“Bài toán Covid-19”
Không chỉ thi vị, mà người Việt chúng ta cũng có vẻ thích … làm toán. Đọc cái tít trên một tờ báo, “Thế giới ra sức giải bài toán Covid-19“, làm tôi ngạc nhiên vì báo chí mà cũng quan tâm đến mô hình dịch tễ học. Hoá ra không phải. Bài báo nói về các nước trên thế giới đang tìm chiến lược chống dịch sao cho có hiệu quả. Chỉ thế thôi.
Tôi tự hỏi tại sao nhà báo lại thích ‘đao to búa lớn’ về cái gọi là ‘Bài toán covid-19’. Tại sao không nói “Dịch Covid-19” cho dễ hiểu mà phải nói “bài toán” cho nó khó hiểu. Thật ra, chẳng có gì dính dáng đến toán ở đây cả, chỉ là chiến lược, chủ trương, chánh sách chống dịch mà thôi.
Trong khi ‘làm toán ví von’ thì rất phổ biến, nhưng làm toán thật thì không có. Cho đến nay, công chúng vẫn chưa thấy một mô hình dịch tễ học nghiêm túc từ các giới chức y tế. Thật ra, điều này cũng dễ hiểu vì Việt Nam có nhiều chuyên gia về dịch tễ học (epidemiologist), nhưng không có chuyên gia dịch tễ toán học (mathematical epidemiologist).
F0, F1, …
Một trong những cách dùng chữ làm tôi thấy khó hiểu và không cần thiết là hệ thống F. Thoạt đầu nghe bạn bè nói về F0, F1, F2, v.v. tôi không hiểu họ nói gì. Trước 1975 ở miền Nam không có cách nói đó. Ở nước ngoài hoàn toàn không có cách nói F đó. Theo tôi đó là cách dùng chữ không hay.
Nếu các bạn học về di truyền học thì biết F là kí hiệu phổ biến dùng để chỉ thế hệ. F0 là thế hệ gốc; F1 xuất phát từ F0; v.v. Nhưng cách dùng chữ này thường áp dụng cho thú vật như chuột, thỏ, heo, gà, chớ không áp dụng cho người.
Ấy vậy mà tôi không hiểu nổi tại sao ở Việt Nam — và hình như chỉ ở Việt Nam sau 1975 — người ta dùng hệ thống F để nói về bệnh truyền nhiễm ở người!
Tại sao không dùng chữ đơn giản như chưa nhiễm, phơi nhiễm, nhiễm, v.v. cho dễ hiểu. Tất cả mô hình dịch tễ học đều dùng cách tôi vừa đề cập. Tôi đoán nói F là người ta nghĩ ngay đến bị nhiễm, và do đó cách nói đó rất ư là phi nhân tánh mà còn phản tác dụng.
Nói đến thú tánh hoá ngôn ngữ làm tôi liên tưởng đến một chữ rất phản cảm trong mùa dịch này: “lò thiêu”. Báo chí, đặc biệt là RFA, dùng mệnh đề “Lò thiêu Bình Hưng Hòa” rất thường xuyên. Cách dùng chữ kiểu này gợi lại những ngày tháng sau 1975 ở miền Nam về bệnh viện Từ Dũ (và nhiều trung tâm khác). Đây là một cách dùng chữ hết sức kém văn hoá, thiếu tôn trọng người quá cố. Tại sao không dùng tên chánh thức của trung tâm là “hoả táng”. Tại sao không dùng ‘Nhà hoả táng’?
Không nói ra thì chúng ta đều biết cách chúng ta nói, viết và dùng chữ định hình suy nghĩ của chúng ta. Dùng chữ mù mờ dẫn đến suy nghĩ mù mờ mà còn làm cho người khác có thể hiểu sai. Suy nghĩ dẫn đến hành động. Có phải những hàng rào, kẽm gai, bê tông xây dựng trước những con hẻm nghèo xuất phát từ suy nghĩ như thế? Tôi không biết. Nhưng cách quân sự hoá ngôn ngữ rõ ràng là không thích hợp cho chống dịch. Nó chỉ làm cho câu văn có vẻ thi vị, nhưng thật ra là tối nghĩa.
Thành ra, tôi đề nghị hãy bỏ đi cách quân sự hoá ngôn ngữ chống dịch, hãy bắt đầu bỏ cách nói F khi đề cập đến các cá nhân. Họ không phải là “đối tượng F” nào cả, mà là con người, là đồng bào mình. Cũng không nên nói đến ‘bài toán’, vì ở đây chẳng có bài toán nào cả, mà là phương cách chống và kiểm soát dịch. Hãy giảm đi những biểu ngữ hô hào và tuyên truyền, và tập trung vào những hành động mang lại hiệu quả thực.
Một trong những điều tôi học được trong mùa dịch là cách giải thích hệ miễn dịch và vai trò của vaccine. Có lẽ đa số các bạn ngoài ngành y chưa biết hệ miễn dịch và những thuật ngữ, nên tôi mạo hiểm giải thích trong cái note này.
Một nhà báo hay hỏi tôi về những thuật ngữ như tế bào B, tế bào T, bạch cầu, kháng thể, v.v. có nghĩa là gì. Tôi hay chỉ cho chị ấy tới những trang web chánh thống của các hiệp hội miễn dịch học để đọc. Nhưng chị ấy than phiền là vẫn thấy khó hiểu, vì hình như các trang web đó viết cho người chuyên môn (như bác sĩ chẳng hạn), mà lại là tiếng Anh nên càng khó hiểu.
Đúng là như vậy. Vào các trang đó thì cái tốt là có thông tin chánh thống, nhưng cái không tốt là họ dùng thuật ngữ nhiều quá. Họ giả định rằng người đọc đã biết qua một chút về hệ thống miễn dịch. Thôi thì tôi diễn giải những thông tin đó cho các bạn đọc để hiểu một chút (chỉ ‘một chút’ thôi) về sự vận hành của hệ miễn dịch và những thuật ngữ.
Tóm tắt
Nói một cách ví von, hệ miễn dịch là Bộ quốc phòng của cơ thể chúng ta. Bộ quốc phòng có nhiều binh chủng được liên kết với nhau một cách chặt chẽ, và có chức năng bảo vệ quốc gia chống lại kẻ thù từ bên ngoài.
Hệ miễn dịch cũng vậy, tức có nhiều loại tế bào và chúng liên kết với nhau thành một mạng lưới. Chức năng của hệ miễn dịch là giúp cơ thể chống lại các vi sinh vật gây bệnh. “Vi sinh vật” ở đây bao gồm virus và bacteria.
Hệ miễn dịch còn là một bộ máy kí ức. Nó giữa hồ sơ các vi sinh vật gây bệnh mà nó đã đánh bại. Điều này có nghĩa là nếu một vi sinh vật (như virus) đã bị đánh bại thì hệ miễn dịch chúng ta nhớ nó, và nếu con virus xâm nhập cơ thể lần nữa thì hệ miễn dịch sẽ nhận ra và tiêu diệt ngay.
Nhưng khổ nỗi là hệ miễn dịch cũng có khi bị … rối. Lí do bị rối thì có nhiều, nhưng khi bị rối loạn thì hệ miễn dịch không nhận ra hay bỏ qua các vi sinh vật nguy hiểm, và chúng ta sẽ đau khổ vì sự rối loạn này.
Hệ miễn dịch gồm những gì?
Khi nói ‘hệ miễn dịch’, chúng ta nói đến dĩ nhiên là một hệ thống. Hệ thống này bao gồm các cơ phận đặc biệt, các tế bào, và các tín hiệu hoá học, và chúng làm việc nhịp hàng với nhau để chống các vi sinh vật gây tác hại.
Những thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch là: bạch cầu (white blood cells), kháng thể, lá lách, hệ thymus, và tuỷ xương.
Hình minh hoạ hệ thống miễn dịch trong cơ thể chúng ta.
1. Bạch cầu
Đây là những tế bào có lẽ quan trọng nhứt trong hệ miễn dịch. Chúng được sản xuất từ tuỷ xương. Chúng di chuyển theo mạch máu và các mô trong cơ thể để tìm các vi sinh vật ngoại lai. Khi nhận ra các vi sinh vật này, bạch cầu sẽ huy động hệ miễn dịch tấn công chúng.
Bạch cầu bao gồm (ngoài các tế bào khác) tế bào T, tế bào B, và tế bào tiêu diệt tự nhiên (có tên ngộ nghĩnh là “natural killer cells”. Tế bào T được sản xuất từ Tuyến Ức, còn tế bào B từ tuỷ xương (sẽ đề cập dưới đây).
Tế bào T được chia thành 2 nhóm: tế bào CD4+ và tế bào CD8+. CD4+ có thể ví von là tế bào hỗ trợ, hiểu theo nghĩa chúng giúp các tế bào khác tiết ra cytokine (đây cũng là khám phá của Gs Jacques Miller). Cytokine giúp tế bào B ‘trưởng thành’ và sản xuất kháng thể để vô hiệu hoá các vi sinh vật. Còn CD8+ thì có nhiệm vụ huỷ diệt các tế bào bị nhiễm.
Tế bào B không trực tiếp tiêu diệt virus. Nhiệm vụ của tế bào B là ‘quét dọn’ những ‘rác rưởi’ do tế bào T để lại sau trận chiến huỷ diệt virus. Một chức năng quan trọng khác của tế bào B là sản xuất kháng thể.
Một thành tố khác cũng cần nhắc đến là ‘đại thực bào‘ (macrophage). Đại thực bào là một loại tế bào của bạch cầu, chúng có nhiệm vụ bao vậy và nuốt chửng các virus hay kháng nguyên từ virus, rồi dọn dẹp các tế bào đã chết và chuyển ra hệ tuần hoàn.
2. Kháng thể
Kháng thể là những protein có hình giống như cái kềm. Chúng giúp cơ thể chúng ta chống lại các vi sinh vật hay những độc tố mà chúng sản sinh. Kháng thể có thể làm điều này bằng cách nhận ra những chất có tên là ‘antigen’ (kháng nguyên). Kháng nguyên tồn tại trên bề mặt của các virus hay trong các độc tố chúng sản sinh.
Khi kháng thể nhận ra kháng nguyên, kháng thể sẽ dùng cái ‘kềm’ bắt sống chúng, rồi giao cho macrophage (đại thực bào). Đại thực bào ‘nuốt’ kháng nguyên.
3. Lá lách
Lá lách là cơ phận có nhiệm vụ (nói nôm na) là lọc máu, và nó có chức năng loại bỏ các vi sinh vật. Lá lách còn có chức năng huỷ bỏ những bạch cầu cũ hay bạch cầu bị hư hỏng. Lá lách cũng là nơi sản xuất ra kháng thể và lymphocyte.
4. Tuỷ xương
Đây là những mô mềm (giống như bong gòn) nằm trong xương chúng ta. Tuỷ xương sản sinh ra hồng cầu (red blood cells). Hồng cầu có chức năng chuyên chở oxygen, chuyên chở cả bạch cầu để chống lại các vi sinh vật. Ngoài ra, hồng cầu còn chuyên chở cả platelet để giúp đông máu.
5. Tuyến ức (thymus)
Tuyến ức có chức năng theo dõi và lọc máu. Tuyến ức sản sinh ra các bạch cầu T (tức T-lymphocyte). Xin nói thêm rằng khám phá này là từ một nhà khoa học Úc tên là Jacques Miller (Viện WEHI ở Melbourne); đáng lí ra ông được giải Nobel, nhưng chẳng hiểu sao giải đó vẫn chưa đến tay ông.
Sốtlà một triệu chứng … làm chúng ta khổ. Nhưng sốt thật ra là tín hiệu cho thấy hệ miễn dịch của chúng ta vẫn còn hoạt động tốt. Sốt là một phản ứng của hệ miễn dịch, khi thân nhiệt tăng thì điều đó có nghĩa là các vi sinh vật đang bị tấn công.
6. Vaccine
Nếu một người đã bị nhiễm nCov thì người đó đã miễn nhiễm do đã có tế bào T và B trong hệ miễn dịch. Nhiều người bị nhiễm nCov từ chối không tiêm vaccine là vậy.
Cơ chế vận hành của vaccine. Chúng ta được tiêm vaccine (có thể là virus bất hoạt); hệ miễn dịch sản xuất ra kháng thể để chống lại; nếu cơ thể chúng ta ‘gặp’ con virus này lần nữa, hệ miễn dịch nhận ra nó và tiêu diệt nó. Chúng ta được ‘miễn nhiễm’.
Nhưng đa số chúng ta chưa bị phơi nhiễm với nCov, nên hệ miễn dịch chúng ta chưa có tế bào kí ức T và B. Nói cách khác, chúng ta chưa được bảo vệ. Thành ra, cách để nâng cao độ phòng thủ của hệ miễn dịch là tiêm vaccine.
Khi vaccine chống Covid được đưa vào cơ thể chúng ta, hệ miễn dịch sẽ nhận ra đó là ‘kẻ từ ngoài xâm nhập’, và phản ứng của hệ miễn dịch là sản sinh ra kháng thể chỉ để chống nCov. Do đó, khi người được tiêm vaccine bị nhiễm nCov, thì hệ miễn dịch nhận ra ngay đây là ‘kẻ thù’ và bắt đầu tấn công và tiêu diệt. Hi vọng rằng các bạn đã hiểu một chút về hệ miễn dịch và ý nghĩa của tiêm vaccine. Dĩ nhiên, những gì tôi mô tả trên đây là đơn giản hoá câu chuyện, vì trong thực tế nó phức tạp hơn nhiều. Tuy nhiên, những thông tin trên cũng đủ để các bạn hiểu chức năng của tế bào T, tế bào B, và kháng thể, cùng vai trò của vaccine, và hiểu một chút khi các nhà khoa học dùng những thuật ngữ này.
Ở Việt Nam, một số người nghĩ về thử nghiệm lâm sàng (RCT) khá đơn giản: có vaccine thì đem ra thử nghiệm trên người thôi. Nhưng tôi e rằng cách suy nghĩ đó cần xem xét lại, vì coi chừng vi phạm Nguyên lí Đối trọng.Cái note này giải thích nguyên lí đó là gì và tại sao nó quan trọng trong thử nghiệm vaccine hiện nay.
Trong thử nghiệm lâm sàng (RCT) truyền thống, tình nguyện viên được chia thành (thường là) 2 nhóm một cách ngẫu nhiên. Một nhóm được cho dùng thuốc hay vaccine thật, và một nhóm được cho dùng giả dược (hay vaccine giả). Tình nguyện viên không biết mình được tiêm vaccine thật hay vaccine giả. Chính vì việc sử dụng vaccine giả nên thử nghiệm lâm sàng trở thành một vấn đề y đức.
Trong thử nghiệm lâm sàng ‘cách tân’, tình nguyện viên vẫn được chia thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên, nhưng cả hai nhóm đều là vaccine hay thuốc thật. Ví dụ như một nhóm được tiêm vaccine A, và một nhóm được tiêm vaccine B. Tình nguyện viên cũng không biết mình được tiêm vaccine nào. Mô hình RCT cách tân này ít có vấn đề y đức hơn mô hình truyền thống.
Câu hỏi y đức là khi nào thì mô hình RCT truyền thống hợp lí? Để trả lời câu hỏi này, các hội đồng y đức phải áp dụng Nguyên lí Đối trọng (còn gọi là ‘Principle of Equipoise’). Có lẽ nhiều người không biết đến hay không quan tâm đến nguyên lí này, nhưng nó là nền tảng đằng sau các thử nghiệm lâm sàng.
1. Nguyên lí Đối trọng
Một cách ngắn gọn (và không dài dòng lí thuyết), Nguyên lí Đối trọng trong thử nghiệm lâm sàng về vaccine là giả định rằng nhà nghiên cứu không biết vaccine thật có hiệu quả tốt hơn vaccine giả. Nói cách khác, nhà nghiên cứu không có cơ sở khoa học để lựa chọn 1 trong hai liệu pháp.
Giả định này cũng giống như chúng ta kiểm định giả thuyết vô hiệu (null hypothesis testing). Trong kiểm định giả thuyết vô hiệu, chúng ta giả định rằng vaccine thật có hiệu quả như vaccine giả. Gọi hiệu quả của vaccine thật và giả lần lượt là P1 và P0, giả thuyết vô hiệu phát biểu rằng P1 = P0 hay P1 – P0 = 0. Nếu có bằng chứng cho thấy P1 < P0 mà vẫn làm thử nghiệm RCT thì nhà nghiên cứu vi phạm Nguyên lí Đối trọng, vi phạm y đức.
Chẳng hạn như khi Pfizer và AstraZeneca thử nghiệm vaccine, họ không biết vaccine có hiệu quả hơn placebo (vaccine giả) hay không. Và, trong tình huống khẩn cấp, thử nghiệm lâm sàng theo mô hình truyền thống của họ đáp ứng Nguyên tắc Đối trọng.
Nguyên lí Đối trọng còn mở rộng sang cấp độ cá nhân, gọi là “Personal Equipoise“. Nguyên lí Đối trọng Cá nhân phát biểu rằng bác sĩ (hay người chăm sóc bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng) hoàn toàn không biết gì về tác dụng hay tác hại của vaccine đối với tình nguyện viên. Nói cách khác, bác sĩ không hề biết vaccine thật hữu hiệu như vaccine giả.
2. “Thử nghiệm thứ phát”
Thử nghiệm thứ phát (secondary clinical trial) là một khái niệm tương đối mới, nhưng rất liên quan đến tình hình hiện nay về thử nghiệm vaccine. Chúng ta biết rằng trên thế giới có rất nhiều vaccine đang được phát triển và đã qua thử nghiệm giai đoạn I và II. Nhưng đồng thời, chúng ta cũng biết rằng thế giới đã có một số vaccine được ‘chứng minh’ là có hiệu quả tốt (Pfizer, Moderna, JJ, AstraZeneca,v.v.)
Câu hỏi đặt ra là thử nghiệm RCT truyền thống có còn thích hợp hay không, có đáp ứng Nguyên lí Đối trọng không?
Quan điểm chung là không. Tại sao? Tại vì chúng ta đã có vaccine có hiệu quả. Nếu thử nghiệm vaccine mới theo mô hình RCT truyền thống, phân nửa tình nguyện viên sẽ được tiêm chủng vaccine giả, và điều này đặt ra vấn đề y đức. Tình nguyện viên sẽ hỏi “Tại sao bác sĩ tiêm vaccine giả trong khi có vaccine thật đã được chứng minh là có hiệu quả?” Bác sĩ rất khó trả lời, bởi vì nguyên tắc đầu tiên của y khoa là “Trước hết, không hại người” hay “First, Do No Harm”.
Thành ra, các hội đồng y đức nghiêng về mô hình thử nghiệm cách tân. Theo mô hình này, nhà nghiên cứu được phép thử nghiệm vaccine mới, nhưng với điều kiện không có nhóm vaccine giả. Thay vì dùng vaccine giả làm nhóm chứng, nhà nghiên cứu dùng vaccine hiện hành đã được phê chuẩn và đang được sử dụng.
Với mô hình RCT cách tân, nhà nghiên cứu không vi phạm y đức. Nhà nghiên cứu vẫn không biết vaccine mới có hiệu quả bằng hay thấp hơn vaccine hiện hành, và do đó, thử nghiệm này đáp ứng Nguyên lí Đối trọng.
3. Vấn đề thiết kế
Với mô hình RCT cách tân — cũng có thể xem là một RCT ‘head-to-head’ — tình nguyện viên đều có lợi vì họ không được tiêm vaccine giả. Nhưng vấn đề đặt ra là làm sao diễn giải kết quả nghiên cứu?
Giả dụ như sau khi nghiên cứu xong, kết quả cho thấy xác suất bị nhiễm ở nhóm vaccine hiện hành là 1.0%, và nhóm vaccine mới [đang thử nghiệm] là 1.2%. Chúng ta có thể nào nói vaccine mới tốt hơn vaccine hiện hành? Câu trả lời là còn tuỳ thuộc vào cỡ mẫu nghiên cứu (tức bao nhiêu tình nguyện viên trong mỗi nhóm).
Nhưng số cỡ mẫu lại tuỳ thuộc vào giả thuyết nghiên cứu. Tôi nghĩ giả thuyết nghiên cứu là vaccine mới không thấp hơn vaccine hiện hành. Nói theo thuật ngữ RCT là non-inferiority. Nhưng với giả thuyết như vậy thì nhà nghiên cứu phải xác định ngưỡng khác biệt giữa hai nhóm bao nhiêu để được xem là “không thấp” hơn vaccine hiện hành. Gọi P1 và P2 là xác suất nhiễm ở nhóm vaccine mới và vaccine hiện hành, giả thuyết vô hiệu phát biểu rằng:
(P1 – P2) < d
Nếu sự khác biệt giữa P1 và P2 dưới ngưỡng d, nhà nghiên cứu có thể nói rằng vaccine mới không thấp hơn vaccine hiện hành. Do đó, cần phải xác định d.
Tôi thử tưởng tượng rằng nếu P1 là 1.0% và P2 là 1.5%, và nếu d = 0.9% (rất rộng rãi) thì có thể xem là không thấp hơn. Với xác suất dương tính giả là 5% và độ nhạy nghiên cứu là 90%, nhà nghiên cứu cần bao nhiêu tình nguyện viên?
Chỉ cần làm vài phép tính, câu trả lời là 36800 người. Trong số đó, phân nửa sẽ tiêm vaccine mới và phân nửa sẽ tiêm vaccine hiện hành. Dĩ nhiên, kết quả tính toán đó tuỳ thuộc vàp các giả định trên.
Nhưng kết quả đó cũng cho thấy rằng một thử nghiệm lâm sàng theo “mô hình cách tân” (tức 2 vaccine thật) để đáp ứng Nguyên lí Đối trọng, thì nhà nghiên cứu cần phải tuyển ít nhứt là 37,000 tình nguyện viên.
Tôi nghĩ trong bối cảnh hiện nay, nếu một nhà sản xuất vaccine Việt Nam muốn thử nghiệm vaccine mới, họ nên chọn mô hình cách tân với 2 vaccine thật (thay vì mô hình truyền thống với nhóm vaccine giả) để đảm bảo lợi ích và giảm thiểu phản ứng phụ cho tất cả tình nguyện viên.
Phong toả có hiệu quả không? Câu hỏi đó tưởng chừng đơn giản và thuộc vấn đề khoa học nhưng hoá ra trong mùa dịch này thì nó trở thành gần như là một chủ đề cấm kị. Ai nói khác những phát biểu và chủ trương của các giới chức y tế là có thể bị ảnh hưởng đến sự nghiệp. Chưa bao giờ tôi chứng kiến sự kiểm duyệt (và tự kiểm duyệt) trong khoa học ghê gớm như ngày hôm nay.
1. Người của Hội và cá nhân
Hôm qua tôi xem một video clip về buổi phỏng vấn một giáo sư dịch tễ học đã nghỉ hưu và một bác sĩ đại diện cho hiệp hội AHPRA. Chủ đề phỏng vấn xoay quanh câu hỏi phong toả (lockdown) có hiệu quả giảm dịch hay không và có nên mở cửa trường học. Ông giáo sư trả lời dứt khoát là nên mở cửa trường học, và ông lí giải rằng phong toả lâu dài không có hiệu quả. Nhưng những gì xảy ra vài phút sau đó mới thú vị.
Khi bà bác sĩ được hỏi, bà thoạt đầu đồng ý với ông giáo sư, nhưng ngay sau đó bà … đổi ý. Phóng viên ngạc nhiên hỏi tại sao, thì bà trả lời là bà đại diện cho AHPRA nên bà phải nói theo quan điểm của Hội, không được nói khác đi. Quan điểm của Hội là phong toả có hiệu quả và không nên mở cửa trường học vào lúc này. Tuy nhiên, cách trả lời ngập ngừng và quanh co của bà, khán giả dễ dàng thấy bà có vẻ không tin vào những gì bà nói. Khi được hỏi thêm, bà rút tờ giấy trong cặp táp ra nói đây là tuyên bố của AHPRA và bà đọc tuyên bố đó!
Ông giáo sư nhìn bà đồng nghiệp với vẻ ngạc nhiên, nhưng lịch sự không nói gì. Đến gần cuối phỏng vấn, phóng viên hỏi rằng từ đầu đến giờ bà nói theo Hội, vậy bà có quan điểm cá nhân không; bà trả lời là có và chỉ trả lời khi ống kính thu hình được tắt đi. Ống kính tắt và cuộc phỏng vấn hoàn tất. Tôi không biết sau đó bà nói gì, chỉ có thể đoán rằng sau khi ống kính thì bà được nói ra quan điểm cá nhân, tức là đồng ý với ông giáo sư kia.
2. Đồng thuận bất thường
Câu chuyện làm tôi liên tưởng đến sự kiểm duyệt trong khoa học trong mùa dịch này. Trong mùa dịch này có nhiều vấn đề nói theo cách nói ở Việt Nam ngày nay là ‘nhạy cảm‘, thậm chí ‘cấm kị‘. Đó là vấn đề lockdown / phong toả, vấn đề khẩu trang, là chánh sách tiêm chủng vaccine, là thuốc Hydroxychloroquine và Ivermectin, v.v. Có thể nói rằng tất cả (xin nhấn mạnh: tất cả) các tập san y khoa và khoa học đều chỉ nói 1 tiếng nói. Tiếng nói đó là phong toả có hiệu quả tốt, khẩu trang có hiệu quả tốt, tiêm chủng vaccine là cần thiết, thuốc Hydroxychloroquine và Ivermectin là không có hiệu quả, v.v. Không có tiếng nói gọi là ‘phản biện’.
Sự ‘đồng thuận’ đó làm cho người ngoài y khoa và khoa học yên lòng. Yên lòng là vì các chuyên gia đều đồng ý (hay ‘nhứt trí’). Nhưng đối với người trong cuộc (y khoa) thì cảm thấy có cái gì đó … bất bình thường. Trong thế giới y khoa và nghiên cứu khoa học, không bao giờ có chuyện đồng ý kết quả các nghiên cứu đều nhứt quán 100%, không bao giờ có chuyện các chuyên gia đồng thuận 100%, không bao giờ chỉ có 1 quan điểm và 1 tiếng nói. Lúc nào trên các tập san y khoa và khoa học đều có những quan điểm khác nhau trước đa số các vấn đề. Do đó, họ thường có những bài xã luận cho một bên là ủng hộ và một bên biện luận chống lại một quan điểm chuyên môn nào đó. Thế nhưng cuộc bầu cử Trump đến dịch Vũ Hán đã làm thay đổi tất cả những nghị luận dân chủ và văn minh đó. Hoàn toàn không có tranh biện.
Đó là một điều bất thường. Thật ra, phải nói là quá bất thường.
3. Chánh trị hoá khoa học
Chuyện gì đã xảy ra? Tôi đã từng trải nghiệm về sự kiểm duyệt và tự kiểm duyệt trong khoa học, nên có thể chia xẻ vài câu chuyện đằng sau sự bất bình thường đó.
Trong vai trò một Academic Editor (biên tập học thuật) cho một tập san lớn thuộc tập đoàn Nature, tôi được giao phụ trách các nghiên cứu về chuyên ngành xương, dịch tễ học, di truyền học, nhưng trong mùa dịch vì có quá nhiều nghiên cứu về Covid, nên tôi còn được giao phụ trách những nghiên cứu liên quan đến Covid, nhứt là nghiên cứu dịch tễ học. Những nghiên cứu này thường là nghiên cứu quan sát, nghiên cứu mô phỏng (simulation), nhưng cũng có thử nghiệm lâm sàng, về lockdown, khẩu trang, thuốc điều trị, và những bài ‘debate’. Nhìn lại tôi mới thấy tất cả 5 bài tôi phụ trách về lockdown đều bị từ chối ngoài ý muốn và không vì lí do khoa học.
Tôi nhớ hoài 2 nghiên cứu, một từ Ấn Độ và một từ Thuỵ Điển. Cả hai nghiên cứu đó đều là mô phỏng, sử dụng nhiều mô hình toán kèm theo y khoa và dịch tễ học, được làm rất rất bài bản. Cả hai nghiên cứu đều kết luận rằng lockdown không có hiệu quả, và cả hai đều bị từ chối công bố.
Nghiên cứu từ Ấn Độ chỉ có 1 tác giả từ một viện nghiên cứu nổi tiếng bên đó. Bài báo dài hơn 30 trang (kể cả phần phụ chương) rất phức tạp về toán. Bài báo có nội dung phê bình chánh sách lockdown của các giới chức y tế Ấn Độ và chứng minh rằng lockdown gây ra nhiều tác hại hơn là kiểm soát dịch. Vì tính phức tạp của nghiên cứu, tôi phải rất khó khăn mới mời được các chuyên gia bình duyệt từ các đại học lừng danh như Imperial College, UCL, Oxford, UCLA, Harvard, Stanford, v.v.
Ngoại trừ một số chuyên gia bình duyệt không thích những bài báo đó. Trong số 5 chuyên gia bình duyệt đọc và cho ý kiến, 4 người khen và đề nghị xuất bản sau khi chỉnh sửa gần 10 trang, còn 1 người từ Anh đề nghị từ chối. Tôi quyết định chấp nhận.
Nhưng người có tiếng nói sau cùng là Editor-in-Chief (EiC, tổng biên tập) chớ không phải tôi. Thường (99%) thì EiC theo quyết định của Academic Editor, nhưng trong trường hợp Covid thì … rất cẩn thận. Ông EiC xem quyết định và bình luận của tôi, và ông không đồng ý. Ông viết thư riêng cho tôi nói đại khái là “Nếu anh và tôi quyết định chấp nhận bài này, thì ngày mai CNN và New York Times sẽ hỏi thăm chúng ta. Tôi không muốn việc đó xảy ra.” bàn qua, bàn lại thì chúng tôi đi đến quyết định từ chối bài báo.
Nhưng tác giả là người nổi tiếng và khó tánh. Ông viết lại cho tôi rằng tại sao các chuyên gia bình duyệt (ngoại trừ 1) đều có nhận xét ‘positive’ và ông cũng đã trả lời thoả đáng các nhận xét của họ, vậy tại sao tôi từ chối. Phải nói là tôi không có lí do từ chối. Tôi chuyển lá thư cho sếp EiC đọc, và sếp làm theo đúng qui trình: phải họp ban biên tập lại để bàn tiếp. Phải 2 tuần sau mới họp online, và kết luận vẫn là từ chối. Lí do từ chối không phải là khoa học, mà là … chánh sách. Nói cụ thể là chánh trị. Bởi vì bài báo phê bình chánh phủ Ấn Độ, phê bình lockdown trong khi đa số tiếng nói đều ủng bộ lockdown. Nguy hiểm quá. Các tập san khoa học rất ngại dính dáng vào chánh trị.
Là người trực tiếp phụ trách và liên lạc với tác giả, nên tôi hỏi ban biên tập là tôi sẽ trả lời sao cho tác giả? Họ nói trả lời là cứ viết rằng “bài báo không thuộc diện ưu tiên“. Vậy là tôi trả lời tác giả y như lời khuyên. Nhưng tác giả lại không đồng ý, vì ông ta nói rằng nghiên cứu Covid là ưu tiên, rõ ràng như tập san đề ra. Thiệt là khó khăn. Tôi định bỏ cuộc và giao cho một Academic Editor khác, nhưng hình như chẳng ai chịu nhận cái ‘của nợ’ này.
Phải qua lại cả 3 email giữa tôi, sếp EiC và tác giả, thì sự việc mới ổn. Đó là một trải nghiệm khó quên trong vai trò Academic Editor, nhưng sự việc làm cho tôi hiểu rõ hơn về sự chánh trị hoá và kiểm duyệt khoa học trong mùa dịch này.
4. Tiên lượng và sai lầm
Một bài báo khác từ một nhóm bên Thuỵ Điển. Dạo đó (năm ngoái) khi nhóm Imperial College bên Anh công bố mô hình tiên lượng rất đình đám về tác động của dịch Vũ Hán ở Anh. Bài báo do chuyên gia dịch tễ học và toán Neil Furguson đứng đầu dự báo rằng dịch Vũ Hán sẽ gây ra 500,000 cái chết nếu Chánh phủ Anh không có hành động. Chánh phủ Anh lập tức ra chánh sách hạn chế đi lại, giãn cách xã hội, và lockdown.
Sau khi bài báo của Ferguson được công bố trên Nature vài tháng thì tập san tôi phụ trách nhận được một bài báo từ Thuỵ Điển. (Nên nhớ rằng Thuỵ Điển không có chánh sách lockdown). Bài báo này đã bị Nature từ chối, nên họ nộp cho tập san chúng tôi xem xét. Nội dung bài báo chỉ ra những sai sót trong mô hình của Ferguson (kể cả vấn đề coding mà tôi không cách nào hiểu hết, vì có đến 15000 dòng codes), còn chi tiết thống kê học đằng sau thì khá phức tạp nhưng có thể hiểu được.
Tôi cũng phải vất vả lắm mới mời được 3 chuyên gia bình duyệt, kể cả tác giả mô hình Ferguson. Khỏi nói thì ai cũng biết là tác giả của mô hình Ferguson đề nghị không công bố bài báo. Còn 2 chuyên gia kia thì gật đầu, thậm chí khen lí giải của nhóm Thuỵ Điển là ‘outstanding’ (xuất sắc). Tôi phải liên lạc với nhóm Ferguson và báo rằng chúng tôi sẽ chấp nhận cho công bố bài này, và đề nghị họ viết một commentary (bình luận) cho công bằng. Nhóm Ferguson đồng ý viết bài commentary. Thế nhưng sau đó thì chẳng hiểu sao họ từ chối, họ nói rằng đã chỉnh sửa lại mô hình rồi, nên không cần bình luận nữa, và họ vẫn kết luận rằng lockdown có hiệu quả tốt.
Tôi lại phải cầu cứu sếp tổng biên tập (EiC). Sếp cân nhắc cả tuần rồi khuyên tôi là từ chối bài báo. Ông không nói gì về cái khoa học đằng sau của bài báo, mà chỉ nói rằng trong thời điểm hiện tại mà công bố một bài đi ngược lại quan điểm lockdown thì đó không phải là “good idea”. Tôi viết thư riêng cho tác giả nói rằng chúng tôi không thể công bố bài của họ, vì tình thế chưa cho phép.
Lại gặp nhóm tác giả khó tánh. Họ hỏi tôi ‘tình thế chưa cho phép’ có nghĩa là gì. Tôi giải thích rằng thứ nhứt nhóm Ferguson đã chỉnh sửa mô hình; thứ hai chánh sách lockdown cũng có hiệu quả; và thứ ba là lí luận của họ chỉ dựa trên toán mà không có chứng cớ thực tế. Họ không đồng ý với 2 lí do trước, nhưng đồng ý với lí do 3. Qua lại cả tháng trời, thì cuối cùng họ chấp nhận quyết định của chúng tôi.
Bây giờ thì chúng ta biết rằng mô hình Ferguson đã quá sai lầm. Sai nghiêm trọng. Rồi chính ông vi phạm qui định lúc lockdown, Ferguson từ chức vai trò cố vấn cho Chánh phủ Anh. Ông nổi tiếng khắp thế giới là “Giáo sư Lockdown”.
5. Nghiên cứu DENMASK
Do đó, kiểm duyệt và tự kiểm duyệt khoa học trong mùa dịch là có thật. Tôi nghĩ các tập san khác cũng vậy, chớ chẳng riêng gì tập san này.
Một nghiên cứu khác có tên là DENMASK cũng lâm vào tình trạng bị kiểm duyệt. Nghiên cứu DENMASK là một thử nghiệm lâm sàng (RCT) do một nhóm bên Đan Mạch thực hiện trên 6000 người (rất qui mô), và kết quả cho thấy khẩu trang không có hiệu quả tốt giảm lây nhiễm. Tỉ lệ lây nhiễm ở nhóm đeo khẩu trang là 1.8% so với nhóm không đeo là 2.1%, và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Nhóm nghiên cứu nghĩ rằng kết quả của họ có ý nghĩa quan trọng đến y tế công cộng, nên họ gởi cho các tập san hàng đầu (tôi đoán là New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA). Thế nhưng tất cả đều từ chối. Tác giả cho biết là ban biên tập không đưa ra một lí do khoa học nào cả; họ chỉ đơn giản … từ chối.
Cuối cùng thì nhóm tác giả cũng tìm một nhà cho nghiên cứu: tập san Ann Int Med [1]. Bài báo sau khi công bố gây ra rất nhiều tranh cãi. Người thì ủng hộ kết luận, người thì chê rằng tác giả đã diễn giải sai dữ liệu, kẻ tấn công cá nhân. Riêng tôi cũng viết một commentary post lên tập san Ann Int Med đề nghị một cách diễn giải khác, và tác giả cũng có trả lời một cách lịch sự nhưng không thuyết phục.
Nhưng bài báo đó không chỉ bị kiểm duyệt bởi tập san y khoa mà còn bị kiểm duyệt bởi … facebook! Câu chuyện là giáo sư Carl Heneghan và Ts Tom Jefferson viết một cái note với tựa đề “Landmark Danish Study Shows Face Masks Have No Significant Effect” (Nghiên cứu quan trọng từ Đan Mạch cho thấy khẩu trang không có hiệu quả đáng kể). Nhưng facebook có lẽ qua thuật toán AI hay gì đó xếp cái note này vào loại “tin giả” (false information)!
Cái note về nghiên cứu DENMASK của giáo sư Carl Heneghan và Ts Tom Jefferson được fb và twitter cho là “thông tin giả”.
Heneghan và Jefferson nổi nóng. Họ đặt vấn đề là làm sao FB có thể biết đó là thông tin giả hay thật, nhứt là họ là người trong cuộc. Thông tin của họ là hoàn toàn thật từ nghiên cứu đã được công bố. Vụ việc đặt ra vấn đề về tự do học thuật (academic freedom) và tự do ngôn luận (freedom of speech) đã bị các công ti như FB kiểm duyệt một cách vô cớ.
Tiếng nói khoa học không chỉ bị đồng nghiệp [trong các hiệp hội] khống chế, mà còn bị cả các tập đoàn ngoài khoa học không cho lên tiếng. Khoa học mà không có tranh biện và không có thảo luận, thì đó là giáo điều chớ không phải là khoa học nữa. Rất tiếc đó là điều đang xảy ra.
Trong giới y khoa có một nhóm can đảm là nhóm Great Barrington Declaration (HBD). Họ kêu gọi chiến lược focused protection và không phong toả. Họ nói nên tập trung bảo vệ người có nguy cơ cao, thay vì lockdown làm tổn hại đến xã hội và các bệnh khác. Thay vì bàn luận với họ một cách khoa học, người ta tấn công, chửi bới, dèm pha nhóm GBD. Thành viên trong nhóm bị doạ ám sát! Họ không phải là các chuyên gia tầm thường, mà toàn những người rất nổi tiếng từ các đại học số 1 trên thế giới.Vấn đề không phải là họ đúng hay sai, mà là các tập san y khoa không cho họ diễn đàn để bày tỏ quan điểm. Thay vào đó, họ cho mấy người chống GBD lên tiếng rất ư là mất lịch sự. Vấn đề không phải là họ đúng hay sai, mà là các tập san y khoa không cho họ diễn đàn để bày tỏ quan điểm.
Nhiều nước trên thế giới biểu tình chống phong toả. Họ trương biểu ngữ “Covid-1984” để nhấn mạnh rằng xã hội đang bị toàn trị hoá bởi chánh trị gia (như George Orwell dự báo trong tác phẩm “1984”).
Người ta hay nói thế giới sẽ thay đổi vĩnh viễn sau dịch Covid. Thật ra, thế giới đã và đang thay đổi trong mọi phương diện. Từ quan hệ giữa người với người, chánh trị, xã hội, đến khoa học, chúng ta đã chứng kiến những biến đổi theo chiều hướng xấu hơn. Con người dần dần mất đi lòng vị tha; chánh phủ đã và đang trở thành độc đoán hơn, thậm chí Stalinist hơn; công dân sẽ sợ hãi Nhà nước hơn và ‘ngoan ngoãn’ hơn; quyền tự do truyền thống sẽ bị hạn chế nghiêm trọng; xã hội có vẻ thành cái viễn cảnh mà văn hào George Orwell cảnh báo trong tác phẩm “1984”; và quan trọng nhứt là khoa học đang mất đi sự khách quan. Một viễn cảnh như vậy không phải quá xa đâu, mà đang thành hiện thực ngay tại các nước phương Tây.
Nhiều bạn cứ gởi msg riêng bảo tôi bình luận về kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II về Nanocovax. Thú thiệt là tôi không có hứng làm việc đó. Thôi thì thay vì bình luận về kết quả, tôi sẽ ghi lại vài nhận xét của tôi về bài báo, trước là để tôi hiểu, sau là để góp vài ý cho nhóm nghiên cứu.
‘Vaccine made in Vietnam’ có tin tốt. Theo Vnexpress thì ‘Nanocovax đạt hiệu quả bảo về 90%’ [1]. Trước đây chừng 2 tháng thì vaccine này ‘đáp ứng kháng thể với protein S1 đạt 99,4%.’ [2] Nhưng tôi e rằng cách dùng chữ của giới báo chí không đúng. Hai chữ ‘hiệu quả’ ở đây có lẽ sai lệch. Chúng ta nên đọc dữ liệu do nhóm nghiên cứu công bố thì có cái nhìn hi vọng là đúng hơn.
Kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II chưa công bố trên một tập san nào, nhưng đã được upload lên trạm preprint medRxiv. Thông thường, ngày nay nhiều nghiên cứu trước khi công bố trên một tập san thì tác giả upload lên một trạm preprint. Cũng có khi tập san yêu cầu tác giả phải upload lên một preprint. Cách làm này cũng giống như ‘trình làng’ hay ‘ra mắt’ nghiên cứu trước công chúng. Mục đích chánh là để công chúng hay giới khoa học bình luận và góp ý.
Tôi đã đọc bài báo ngay từ lúc upload, nhưng nay mới có dịp ngồi xuống viết vài dòng nhận xét. Những nhận xét dưới đây cũng có thể xem là những góp ý cho nhóm tác giả. Tôi không quen nhóm tác giả và cũng chẳng có liên quan gì đến công trình nghiên cứu, nên tôi nghĩ mình ‘độc lập’ ở đây. Tôi làm biên tập học thuật (academic editor) và chuyên gia bình duyệt (expert reviewer) cho nhiều tập san y khoa, nên những nhận xét này viết ra trong vai trò đó và trong thân tình người Việt với nhau (do đó, tôi không dùng tiếng Anh).
1. Tóm tắt
Bài báo báo cáo kết quả 2 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II. Thử nghiệm giai đoạn I gồm 60 người, và giai đoạn II gồm 560 người chia thành 4 nhóm như sau [3]:
nhóm liều lượng thấp (25 mcg): 161 người;
nhóm liều lượng trung (50 mcg): 160 người;
nhóm liều lượng cao (75 mcg): 159 người;
nhóm chứng: 80 người.
Mục tiêu của thử nghiệm giai đoạn I là xem có phản ứng phụ (adverse event). Trong số 60 người được theo dõi từ 17/12/2020 (chia thành 3 nhóm: 20 người nhận liều 25 mcg, 20 người nhóm 50 mcg, và 20 người 75 mcg). Không có phản ứng nào được xem là ‘serious’ (nghiêm trọng) cả.
Với thử nghiệm giai đoạn II, mục tiêu chánh là đánh giá độ an toàn của vaccine. Do đó, chỉ số chánh là “reactogenicity”, hay nói theo ngôn ngữ thuờng dân là các phản ứng viêm như đau ở chỗ tiêm, da màu đỏ, xưng, sốt, yếu cơ và nhức đầu. Nói chung, các biến chứng này chiếm khoảng 23-30% tổng số, và nhẹ. Các vaccine khác cũng có phản ứng như vậy.
Nhưng nghiên cứu có ghi nhận 12 ca hypthermia (giảm thân nhiệt), chiếm 2.1% tổng số, có thể xem là tương đối quan trọng như tác giả mô tả. Nhưng trong bài báo, không thấy tác giả bàn về vấn đề này.
Các nhà nghiên cứu còn đo lường các chỉ số như “anti-S IgG antibody“, có nghĩa là kháng thể đặc hiệu chống lại SARS-Cov-2. Các tác giả kết luận rằng “Up to 42 days, Nanocovax vaccine was safe, well tolerated and induced robust immune responses. We propose using Nanocovax 25 mcg for Phase 3 to evaluate the vaccine efficacy.” (Đến ngày 42, nanocovax an toàn và cho ra đáp ứng miễn dịch tốt. Chúng tôi đề nghị dùng Nanocovax 25 mcg cho thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III). Tôi nghĩ kết quả trình bày nhứt quán với kết luận.
Kết luận này khiêm tốn hơn và không giống như trên báo chí tiếng Việt nói về hiệu quả bảo vệ 90%.
Tuy nhiên, phần hai của kết luận thì thật ra nhóm nghiên cứu không đề nghị nữa, mà họ đã và đang thực hiện thử nghiệm giai đoạn 3!
2. Tình nguyện viên
Theo bài báo, nghiên cứu tuyển những tình nguyện viên khoẻ mạnh và không mang thai (nữ giới), tuổi từ 18 trở lên với BMI trong khoảng 17 đến 35. Tôi nghĩ cách cung cấp thông tin như vậy cũng được, nhưng chưa đầy đủ. Lí do là các số liệu từ tình nguyện viên có ý nghĩa ‘external validity’ (hợp lí ngoại tại), cho nên tác giả nên mô tả kĩ hơn. Nếu (chỉ là ví dụ) tình nguyện viên là nhân viên y tế thì rất có thể họ đã có miễn dịch, và kết quả thử nghiệm từ họ có thể làm lệch kết quả nghiên cứu theo chiều hướng tích cực (ngôn ngữ dịch tễ học gọi là ‘bias’).
Do đó, bài báo nên cung cấp thông tin cho độc giả biết các tình nguyện viên này là ai (nhân viên y tế hay tuyển từ cộng đồng) và họ được tiếp cận như thế nào. Bao nhiêu người được tiếp cận, và bao nhiêu người đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Những thông tin căn bản đó rất cần thiết chobất bài báo về thử nghiệm lâm sàng nào.
3. Vấn đề placebo và masking
Thế mạnh của nghiên cứu này là có nhóm chứng (placebo, giả dược). Nhưng câu hỏi đặt ra là cách sản xuất vaccine placebo ra sao. Hiện nay, bài báo chỉ có một câu ngắn, “Placebo was sterile 0.05% aluminum“, theo tôi là không đủ. Tôi nghĩ tác giả cần phải cung cấp thêm thông tin về cách / công thức sản xuất placebo. Ngoài ra, vì đây là nghiên cứu ‘double-blind’, tác giả phải giải thích ai là người được làm ‘mù’.
(Xin nói thêm để độc giả ngoài y khoa hiểu rằng khái niệm ‘blind’ – ‘mù’ là để bảo đảm tính khách quan của kết quả nghiên cứu. Theo đó, người phân tích dữ liệu và người đánh giá phản ứng phụ của một tình nguyện viên không biết tình nguyện viên thuộc nhóm chứng hay nhóm vaccine. Cách làm đó gọi là ‘mù đôi’. Nhưng ở đây bài báo chưa mô tả qui trình này).
4. Phương pháp ngẫu nhiên hoá
Đây là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, nên phương pháp ngẫu nhiên hoá rất rất quan trọng. Nó quan trọng vì nếu làm đúng phương pháp thì các nhóm được phân bố một cách tương đồng nhau về các đặc điểm lâm sàng lúc ban đầu (ví dụ như tuổi, giới tính, tiền sử bệnh lí, v.v.)
Bài báo cho biết “Randomization lists, using block randomization stratified by study group and study site, were generated by the study statistician” (tức là ngẫu nhiên hoá theo cụm và nơi nghiên cứu). Tuy nhiên, thông tin này quá chung chung, vì không nói rõ mỗi cụm/block có bao nhiêu người, và block có phân chia nhỏ theo nơi nghiên cứu hay không.
Quan trọng hơn là phải cho biết phương pháp (algorithm) cụ thể là gì, chớ không phải chỉ đơn giản ‘block randomization’. Trong thực tế, có nhiều phương pháp ngẫu nhiên hoá, và mỗi phương pháp thích hợp cho mỗi tình huống. Do đó, các bài báo về thử nghiệm lâm sàng thường dành một phần khá chi tiết trong phụ chú để giải thích phương pháp này.
Thật ra đoạn mô tả về ngẫu nhiên hoá trên rất giống đoạn mô tả trong bài báo trên Lancet [4] của nhóm nghiên cứu AstraZeneca nhưng họ chỉ ra web cụ thể hơn (“Randomisation lists, using block randomisation stratified by age and dose group and study site, were generated by the study statistician (MV). […] Computer randomisation was done with full allocation concealment within the secure web platform used for the study electronic case report form (REDCap version 9.5.22).”)
Một khía cạnh khác cũng cần chú ý là nghiên cứu chia tầng theo độ tuổi (18- 45, 46 – 60, và trên 60), và tôi nghĩ đây là ý tưởng tốt. Thế nhưng phương pháp ngẫu nhiên hoá không nói gì đến cách chia theo độ tuổi!
5. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu (số tình nguyện viên) lúc nào cũng là một yếu tố quan trọng trong thử nghiệm lâm sàng. Bài báo cho biết rằng cỡ mẫu được tính toán dựa vào “the estimated probability of observing an adverse event” (xác suất quan sát 1 phản ứng phụ), và theo đó họ có được con số 560 tình nguyện viên. Thú thiệt, tôi không hiểu câu “the estimated probability of observing an adverse event” là gì.
Thường thì cỡ mẫu được xác định bởi 3 giả định chánh: (a) khác biệt về xác suất phản ứng phụ cho mỗi nhóm; (b) độ nhạy hay power và xác suất dương tính giả mà nhà nghiên cứu chấp nhận; (c) phương pháp phân tích xác suất phản ứng phụ. Nhưng ở đây, chúng ta không biết gì về 3 giả định đó. Mà, ngay cả có được con số đó thì tác giả cũng nên nói rõ nó là bao nhiêu, và quan trọng hơn là phương pháp tính cỡ mẫu cụ thể là gì.
Thật ra, tôi không chắc là tác giả có làm tính toán, hay chỉ dựa vào một công trình trước đây bên Anh [4]. Trong công trình nghiên cứu về vaccine AstraZeneca, nhóm tác giả cũng chọn 560 tình nguyên viên, nhưng họ nói rõ rằng họ không tính cỡ mẫu hay độ nhạy nghiên cứu (power) mà chỉ ‘nominal’ (giống như ước lượng cho có) đối với outcome là chỉ số miễn dịch (immunogenicity).
Tuy nhiên, tôi nghĩ lí luận đằng sau cách tính trên (xác suất quan sát 1 phản ứng phụ) là sai lệch khỏi mục tiêu nghiên cứu. Lí do là vì nghiên cứu này lấy chỉ số kháng thể Anti-S IgG làm outcome chánh, và do đó đáng lí ra các tác giả phải tính cỡ mẫu dựa vào IgG, chớ không phải dựa vào tỉ lệ bị phản ứng phụ. Người khó tính thì nói đây là một sai lầm, người dễ tính như tôi thì đề nghị tác giả viết lại cho thuyết phục hơn. Tính toán cỡ mẫu đa nhóm với chỉ số IgG không hề đơn giản, mà có khi đòi hỏi phải làm mô phỏng. Phải có chuyên gia thống kê thành thạo mới làm được.
6. Hội đồng giám sát và theo dõi dữ liệu
Bất cứ thử nghiệm lâm sàng nào cũng cần có một hội đồng giám sát dữ liệu và an toàn, gọi theo tiếng Anh là “Data Safety MonitoringBoard” (DSMB). Hội đồng này bao gồm những người đa số không phải là thành viên của nhóm nghiên cứu, họ là chuyên gia dịch tễ học và thống kê học (đóng vai trò chủ yếu), lâm sàng, vaccine, v.v. Đã từng phục vụ trong vài DSMB ở Việt Nam, Âu châu và Á châu, nên tôi biết được DSMB quan trọng như thế nào. Đại khái, chức năng của DSMB là theo dõi phản ứng phụ, chất lượng dữ liệu, và giám sát phân tích dữ liệu có theo kế hoạch hay không.
Tuy nhiên, trong bài báo này thì không thấy tác giả đề cập đến DSMB, cũng không thấy nói đến kế hoạch phân tích. Nếu nghiên cứu không có DSMB thì đó là một thiếu sót. Nếu nghiên cứu có DSMB thì nên báo cáo trong phần Appendix để độc giả biết các chuyên gia này là ai và ‘track record’ của họ ra sao. Thông tin này giúp nâng uy tín của công trình nghiên cứu.
Cần nói thêm rằng vì an toàn là một outcome quan trọng của nghiên cứu, và những ca có phản ứng phụ cần phải được đánh giá theo thang điểm FDA. Do đó, thành viên có kinh nghiệm lâm sàng của DSMB là người có nhiệm vụ đánh giá (chớ không phải tác giả). Điều này quan trọng, và cần được mô tả rõ ràng hơn trong bài báo.
7. Đo lường kháng thể IgG
Đây là outcome chánh của nghiên cứu, nên tôi nghĩ tác giả cần phải viết rõ hơn cách đo lường Anti-S IgG. Hiện nay, cách mô tả rất đơn giản là “The primary outcome was anti-S IgG responses to Nanocovax evaluated bychemiluminescence immunoassay (CLIA).” Một mô tả như vậy chưa đủ cho một biến số quan trọng của công trình nghiên cứu. Cần phải mô tả chi tiết về kĩ thuật, độ tin cậy (reliability), chính xác (validity), độ nhạy, độ đặc hiệu của CLIA để độc giả cảm thấy an lòng. Tôi không rành về CLIA nên không biết kĩ thuật này chính xác ra sao. Có lẽ các chuyên gia về sinh hoá sẽ có ý kiến.
Đa số các thử nghiệm lâm sàng về các vaccine khác đều đo IgG RBD (receptor binding domain) ACE2, vốn rất quan trọng để đánh giá kháng thể. Tôi không rõ tại sao nghiên cứu này không đo lường IgG RBD.
8. Phân tích dữ liệu
Kết luận của nghiên cứu tuỳ thuộc vào kết quả phân tích dữ liệu và phương pháp phân tích. Bài báo này cho chúng ta biết outcome chánh là kháng thể IgG, nhưng không cho chúng ta biết giả thuyết là gì và câu hỏi nghiên cứu là gì. Câu hỏi nghiên cứu liên quan đến cách tính cỡ mẫu. Tôi nghĩ (đoán) rằng giả thuyết là có sự khác biệt về sự thay đổi về IgG theo thời gian giữa các nhóm tình nguyện viên, thế nhưng cỡ mẫu thì không tính theo giả thuyết này, và điều này làm cho việc diễn giải kết quả rất khó khăn.
Tác giả cho biết là tính toán giá trị trung bình tích số (geometric mean hay GMC). Sau đó, họ phân tích “analyzed base on two-sided test with 95% confidence in the t-distribution function“. Thú thiệt, tôi không hiểu câu đó có nghĩa là gì. Không rõ phương pháp là gì ở đây. Chỉ có thể đoán rằng tác giả dùng kiểm định t? Thật ra, tác giả chỉ viết chung vậy thôi, chớ trong bài báo không hề có báo cáo trị số P, cũng chẳng có báo cáo về khoảng tin cậy 95% mức độ khác biệt giữa các nhóm. (Họ có báo cáo khoảng tin cậy 95% cho mỗi nhóm, nhưng không báo cáo khoảng tin cậy 95% cho khác biệt giữa các nhóm, và đó là một thiếu sót).
Tuy nhiên, dù gì thì việc ứng dụng phương pháp phân tích t-test là một sai lầm. Lí do là vì phương pháp t-test giả định rằng các giá trị IgG trong mỗi cá nhân qua 4 thời điểm (ngày 0, 28, 35 và 42) độc lập với nhau, nhưng trong thực tế thì các giá trị IgG trong mỗi cá nhân không độc lập với nhau. Vì không độc lập với nhau, nên phương pháp t-test sẽ cho ra sai độ lệch chuẩn và trị số P cũng sai. Để phân tích đúng, tác giả phải ứng dụng một phương pháp thích hợp cho loại nghiên cứu theo thời gian.
Một khía cạnh khác của phân tích là hình như tác giả không bám sát vào thiết kế nghiên cứu. Theo thiết kế, các tình nguyện viên được phân chia thành nhóm tuổi (như mô tả trên), thì đáng lí ra phân tích cũng phải làm theo nhóm tuổi. Thế nhưng trong thực tế thì tác giả bỏ qua việc này.
9. Cách trình bày kết quả
Tôi nghĩ cách trình bày kết quả có thể cải thiện tốt hơn. Biểu đồ 3 (Figure 3) trong bài báo rất quan trọng nhưng nó lại được trình bày hơi đơn giản, và có thể làm cho người đọc hiểu lầm rằng dữ liệu quá đẹp và quá sạch. Trong thực tế, chắc chắn sự thay đổi IgG theo thời gian không ‘trơn tru’ như mô tả trong Biểu đồ, bởi các tình nguyện viên rất khác nhau. Cách trình bày tốt hơn và trung thực hơn là cho thấy sự thay đổi trong mỗi cá nhântình nguyện viên; nếu nhóm nghiên cứu có 80 cá nhân thì phải có 80 đường biểu diễn (còn gọi là biểu đồ bánh tằm – spaghetti plot) để độc giả cảm nhận được biến chuyển của IgG.
Ngoài ra, tôi chưa rõ cái ‘error bar’ trong biểu đồ này được tính toán ra sao. Tôi đoán rằng tác giả tính dựa vào standard error (sai số chuẩn). Đáng lí ra nên tính theo standard deviation (độ lệch chuẩn). Sai số chuẩn lúc nào cũng thấp hơn độ lệch chuẩn, và do đó nó cho ra một kết quả ‘đẹp’ hơn thực tế, và do đó các tập san khoa học đều khuyến cáo là nên dùng độ lệch chuẩn. Ngay cả chú thích trong biểu đồ cũng khó hiểu, và tác giả nên xem xét lại điều này vì nó có thể làm cho người đọc đánh giá sai kết quả nghiên cứu.
Kết quả chánh của thử nghiệm giai đoạn II có thể tóm tắt trong bảng dưới đây. Trong bảng dưới đây, tôi ghi lại những kết quả kháng thể IgG được mô tả trong phần văn bản, và tính toán lại khoảng tin cậy 95% cho đúng hơn.
Ngày / nhóm
Trung bình và khoảng tin cậy 95% (báo cáo)
Trung bình và khoảng tin cậy 95% (tính lại)
Ngày 35
25 mcg
6.78 (5.09 – 9.03)
6.78 (0.18 – 257.7)
50 mcg
9.38 (6.99 – 12.58)
9.38 (0.23 – 387.1)
75 mcg
13.04 (9.46 – 17.98)
13.04 (0.23 – 746.2)
Ngày 42
25 mcg
60.48 (51.12 – 71.55)
60.48 (7.16 – 510.7)
50 mcg
49.11 (41.26 – 58.46)
49.11 (5.42 – 444.6)
75 mcg
57.18 (48.40 – 67.50)
57.18 (6.99 – 467.9)
Như có thể thấy qua bảng trên, khoảng tin cậy 95% của anti-S IgG sau khi tính toán lại rất khác với kết quả tác giả báo cáo. Chẳng hạn như ở ngày 35, khoảng tin cậy 95% được báo cáo là từ 5.09 đến 9.03, nhưng thật ra là từ 0.18 đến 257.7. Nói cách khác, sự khác biệt giữa các cá nhân rất cao chớ không như báo cáo. Tôi phải nhấn mạnh là kết quả tác giả báo cáo không sai, chỉ là cách báo cáo không hợp lí vì dùng sai chỉ số thống kê để mô tả mức độ khác biệt giữa các tình nguyện viên. Tác giả báo cáo khoảng tin cậy của giá trị trung bình, còn tôi tính là khoảng tin cậy của mẫu nghiên cứu. Khoảng tin cậy cho số trung bình không có ý nghĩa thực tế ở đây.
Phần Kết quả có câu “The seroconversion rate was defined as GMFR > 4” cũng cần giải thích tại sao có ngưỡng đó (hay cho một tài liệu tham khảo). Tốt nhứt là nên trình bày con số thật hơn là ngưỡng cụ thể, bởi vì GMFR là một biến số liên tục. Cách phân nhóm trên hay dưới 4 làm mất thông tin. Ví dụ như 4.01 và 6.9 rất khác nhau, nhưng vẫn bị gộp chung một nhóm theo ngưỡng 4.
10. Cách viết và tiếng Anh
Tiếng Anh là điểm yếu của chúng ta, nhưng tiếng Anh của bài báo thì nhìn chung là rất tốt. Chỉ có điều là có nhiều chỗ khó hiểu, một phần vì cách viết tiếng Anh không ‘standard’. Khó có thể liệt kê hết những câu văn không chuẩn, nhưng vài ví dụ để thấy (dùng sai chữ, sai thì, câu văn đong đưa, v.v.):
“Here we report the findings of the phase 1 and 2 trials started in December 2020 and February 2021 respectively, to evaluate the safety and immunogenicity”, “Values higher than normal ranges/thresholds will be assessed for clinical significance by researchers”, “In details, unsolicited AE incidence of groups”, “Most adverse events and serious adverse events were grade 1 which disappeared within 48 hours after injection”, “Limitations of these phase 1 and 2 trials are limited ethnic diversity (almost exclusively Vietnamese Kinh people), short follow-up duration“, v.v.
Theo tôi thì phải biên tập lại tiếng Anh, trước khi gởi cho một tập san khoa học. Tập san không có thì giờ sửa tiếng Anh, và ban biên tập chỉ cần đọc qua mà thấy nhiều sai sót thì họ sẽ trả lại bản thảo cho tác giả.
Ngay cả cách viết cũng có nhiều chỗ mang tính áp đặt (còn gọi là ‘putting words in one’s mouth’ – nhét chữ vào miệng người đọc). Chẳng hạn như câu “These preliminary results showed that Nanocovax were safe at all dose strength” (Kết quả sơ khởi này cho thấy Nanocovax là an toàn ở tất cả liều lượng). Câu đó viết cho báo chí phổ thông thì may ra ok, nhưng cho tập san khoa học thì không. Tôi nghĩ câu này không nên viết trong phần Kết quả, mà có thể dành cho phần Bàn luận. Viết như thế thì chuyên gia bình duyệt đánh giá trình độ khoa học của tác giả, bởi người có kinh nghiệm khoa học không diễn giải đơn giản như vậy.
Theo tôi thấy, phần Kết quả viết quá dài và quá … lan man. Nhiều chỗ lặp lại kết quả trong bảng số liệu và biểu đồ một cách không cần thiết. Đáng lí ra phần mô tả các con số (rất quan trọng) nên trình bày trong bảng số liệu, nhưng tác giả chọn text, và thế là câu văn quá dài. Câu văn quá dài làm cho độc giả khó theo dõi. Nên đi thẳng vào vấn đề và trong tâm của outcome. Cần nhắc lại rằng phần Kết quả là thông tin (information) chớ không phải dữ liệu (data) vốn nằm trong biểu đồ và bảng số liệu. Thế nhưng tác giả tỏ ra lẫn lộn giữa information và data ở phần Kết quả.
Phần Bàn luận thì lại viết quá ngắn, quá sơ sài, gây cảm tưởng không tốt ở người đọc. Đây là phần được ví von là bộ não của nghiên cứu, là nơi mà tác giả giải thích tại sao độc giả phải quan tâm đến kết quả nghiên cứu, và nơi mà tác giả chứng minh mình là ‘leader’. Ngay cả phần bàn luận về điểm mạnh và yếu, tác giả cũng chưa chứng tỏ đã suy nghĩ kĩ về các khía cạnh này. Thành ra, tôi e rằng với cách viết hiện tại có lẽ không đem lại công bằng cho những gì họ đã làm mà còn dễ gây ấn tượng rằng tác giả chưa hẳn là ‘intellectual leader’ trong chuyên ngành. Cần phải viết bài bản hơn nữa: như bàn luận và giải thích kết quả anti-S IgG; như giải thích 12 ca hạ thân nhiệt; như tại sao số ca phản ứng phụ rất thấp, có phải do thời gian theo dõi chưa đủ; như điểm mạnh và yếu về đo lường; như cỡ mẫu và phân tích; như ý nghĩa của vaccine trong thời gian này; như những gì cần làm tiếp, v.v. Có nhiều điều để bàn, nhưng tác giả chưa làm.
Ngay cả phần Abstract (tóm tắt) cũng cần phải cải tiến. Cần nhắc lại rằng Abstract là một phần độc lập của bài báo, nên tác giả phải soạn sao cho người đọc có thể nắm lấy thông tin chánh của nghiên cứu. Hiện nay cái Abstract còn quá chung chung và thiếu thông tin định lượng. Chẳng hạn như câu “Nanocovax induced robust anti-S antibodyresponses” không hàm chứa thông tin, hay câu “There was no statistical difference in antibody responses among dose strengths onDay 42, in terms of anti S-IgG level and neutralizing antibody titer” nhưng không hề cung cấp thế nào là ‘no statistical difference’? Thật ra, mệnh đề ‘statistical difference‘ cũng không đúng thuật ngữ khoa học. Tôi nghĩ tác giả nên viết lại cái Abstract cho tốt hơn.
11. Nhà tài trợ
Một khía cạnh khác hơi tế nhị là khi nghiên cứu được công ti sản xuất vaccine tài trợ, mà người của công ti cũng là tác giả thì dễ làm cho người đọc nghĩ là ‘conflict of interest’ (mâu thuẫn lợi ích). Tôi nghĩ nên có một tuyên ngôn về vai trò của nhà tài trợ trong việc quản lí dữ liệu, phân tích dữ liệu, và diễn giải kết quả nghiên cứu.
12. Chọn liều lượng nào?
Đây là câu hỏi khó có câu trả lời dứt khoát, bởi vì sự khác biệt giữa các nhóm liều lượng (25 mcg, 50 mcg và 75 mcg) tuỳ thuộc vào thời điểm theo dõi và cách phân tích của tác giả chưa trả lời được câu hỏi đó. Thế nhưng có vẻ nhóm tác giả và nhà sản xuất đã chọn liều 25 mcg để làm thử nghiệm giai đoạn 3.
Nếu đọc Biểu đồ 3 trong bài báo, chúng ta dễ dàng đồng ý rằng cả 3 liều chẳng khác nhau về lượng kháng thể IgG ở ngày thứ 28. Nhưng ở ngày 35, thì câu chuyện hơi khác: nhóm 25 mcg có lượng kháng thể thấp hơn nhóm 50 mcg chừng 13% (P = 0.12, theo tính toán của tôi) và thấp hơn nhóm 75 mcg khoảng 25% (P = 0.0027), tức nhóm 75 mcg là tốt nhứt. Đến ngày 42 thì lượng kháng thể của cả 3 nhóm tương đương nhau.
Tuy nhiên, phân tích trên (từng thời điểm) về mặt thống kê học là sai. Lí do là vì lượng kháng thể trong mỗi cá nhân qua các thời điểm phải có liên quan với nhau (hiểu theo nghĩa ‘correlation’) và như vậy việc phân tích đơn giản theo t-test cho mỗi thời điểm không còn áp dụng được nữa vì nó dựa vào giả định là giá trị các thời điểm độc lập với nhau. Ngoài ra, phân tích như vậy chưa hiệu chỉnh cho vấn đề kiểm định đa giả thuyết (multiplicity).
Nói cách khác, với phân tích như trong bài báo, rất khó nói liều lượng nào là tối ưu. Tôi nghĩ cần phải phân tích lại cho đúng phương pháp thì mới nói được. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là nghiên cứu này không được thiết kế để tìm liều tối ưu (tức số cỡ mẫu không được tính toán dựa trên nồng độ IgG), nên những khác biệt mà chúng ta thấy nó chỉ có ý nghĩa mô tả, chớ không xác định một giả thuyết nào.
Tóm lại
Công trình thử nghiệm Nanocovax là một nỗ lực khá qui mô (về cỡ mẫu), nhưng tôi nghĩ về mặt đo lường và đánh giá kháng thể nếu làm được nhiều hơn thì sẽ thuyết phục hơn. Về thiết kế cũng có vài điểm có thể cải thiện, nhưng đã qua rồi. Về phân tích thì có lẽ phải phải làm lại vì phương pháp như báo cáo là không thích hợp, nếu không muốn nói là không đúng, với mục tiêu của nghiên cứu. Nên phân tích lại cho đúng hơn.
Nhưng phương pháp là một chuyện (chẳng có nghiên cứu nào hoàn hảo), còn kết quả mới là điểm cần bàn thêm. Tôi nghĩ những kết quả mà nhóm tác giả công bố, dù dưới dạng preprint, cho thấy nanocovax có triển vọng, vì rõ ràng nồng độ IgG tăng theo thời gian dù không có khác biệt (?cần xem lại) giữa các nhóm liều lượng. Dữ liệu chỉ cho phép chúng ta nói rằng những người được tiêm vaccine có lượng kháng thể tăng so với người không được tiêm vaccine. Còn mức độ bao nhiêu thì cần phải phân tích dữ liệu cho đúng phương pháp mới biết được.
Tuy nhiên, những phát biểu trên báo chí như “đạt hiệu quả 90%” là không đúng với dữ liệu trình bày. Xin nói thêm rằng chữ ‘hiệu quả’ trong nghiên cứu vaccine được hiểu là ‘vaccine efficacy‘ (VE), có nghĩa là phần trăm giảm nguy cơ lây nhiễm. Nghiên cứu này chưa cho phép nhà nghiên cứu ước tính VE, và do đó báo chí không nên dùng chữ ‘hiệu quả’.
Về báo cáo thì chắc nhóm tác giả phải soạn lại cho phù hợp với tuyên bố CONSORT cho các thử nghiệm lâm sàng và cung cấp thông tin minh bạch hơn như cách mà tôi và đồng nhiệp soạn trước đây cho tập san JBMR [6].
Tuan V. Nguyen AM 