Phân tích một bản tin về tử vong liên quan đến covid

Báo VTC đưa tin “TP.HCM có 38 ca tử vong do COVID-19, 10 ca đã tiêm 2 mũi vaccine” [1]. Nếu chỉ đọc thoáng qua thì có vẻ đáng báo động (vì 26% những ca tử vong đã được tiêm vaccine), nhưng thật ra đó là một con số … tích cực. Bản tin này nói lên rằng Sở Y tế cần phải cải tiến nghệ thuật cung cấp thông tin cho báo chí và công chúng.

May be an image of text that says 'TP.HCM có 38 ca tử vong do COVID-19, 10 ca đã tiêm 2 mũi vaccine TP.HCM: 10 người tiêm đủ vong có bệnh nền mũi vaccine COVID-19 vẫn TP.HCM có FO tử vong dù đã tiêm vaccine, người dân không được chủ quan ức Thứ năm, 11/11/2021 19:50 (GMT+7) Không chủ quan dù đã tiêm vaccine Covid-19''

Nghệ thuật truyền đạt thông tin

Tôi tiêu ra rất nhiều thì giờ để suy nghĩ và nghiên cứu về risk (nguy cơ). Tôi viết rất nhiều bài bình luận, xã luận, nghiên cứu về risk trong y văn chuyên ngành loãng xương. Thành ra, tôi rất quan tâm đến cách truyền đạt thông tin về dịch Vũ Hán đến công chúng.

Tôi đi đến một quan điểm là truyền đạt thông tin y khoa đến công chúng vừa là một khoa học, nhưng cũng là một nghệ thuật. Khoa học ở đây là cách diễn giải các con số từ nghiên cứu lâm sàng (như odds ratio, risk ratio, relative risk, hazard ratio) sao cho công chúng ngoài y khoa hiểu. Nghệ thuật ở đây là ngôn ngữ chuyển tải thông tin sao cho công chúng chú ý mà mình không bị cáo buộc là gạt người ta.

Chẳng hạn như thay vì nói người dùng thuốc này có nguy cơ tử vong là 5%, tôi sẽ nói cứ 100 người dùng thuốc này thì 95 người được cứu, còn nếu không dùng thuốc này thì chỉ có 50 người được cứu. Tức là thay vì nói “tử vong”, tôi nói về “cứu sống”. Y học là ngành nghề có mục đích cứu người, nên nói đến “cứu sống” nó tích cực hơn là nói về cái chết. Đó là nghệ thuật truyền đạt thông tin.

Nếu tôi nói với các bạn rằng hôm nay có 100 ca tử vong liên quan đến covid, và trong số này có 26 người đã từng tiêm vaccine, các bạn có lẽ hiểu rằng vaccine chẳng có hiệu lực. Trong tâm tưởng, các bạn nghĩ rằng đa số những người đã tiêm vaccine thì sẽ được bảo vệ từ covid và không chết vì covid. Nhưng con số 26 đó đi ngược lại niềm tin của các bạn!

Nhưng đó không phải là lỗi của các bạn, mà là lỗi ở tôi — người cung cấp thông tin. Cái dở của tôi là không cung cấp thông tin đầy đủ làm cho các bạn hiểu sai.

Nhưng nếu tôi nói thêm rằng, trong số những người bị covid và sống sót, 95% đã tiêm vaccine và chỉ có 5% là chưa tiêm vaccine, thì có lẽ các bạn sẽ hiểu khác đi. Con số này cho thấy khía cạnh tích cực của tiêm vaccine.

Do đó, như các bạn thấy, nếu tôi chỉ cung cấp thông tin 1 chiều là rất dễ gây hiểu lầm.

Nhưng đó lại chính là cách mà báo chí Việt Nam hôm qua đưa tin. Cái tít của vtcchi3 là một trong những cái tít tiêu biểu mà thôi, vì các báo khác cũng đưa tin giống giống vậy. Trong bản tin đó, mặc dù Bs NVVChâu (Phó giám đốc) nhấn mạnh rằng đa số những ca tử vong là người có bệnh nền và trên 65 tuổi, và trong số 38 ca tử vong có 12 người đã tiêm vaccine:

“Do đó, cần nói cho rõ, tránh hoang mang, dù tiêm vaccine đủ 2 mũi vẫn có nguy cơ bệnh nặng và tử vong nhưng giảm hẳn.”

nhưng phóng viên vẫn chạy cái tít tiêu cực như trên! Ngoài ra, còn có vấn đề con số lung tung [2].

Thật ra, cách đưa tin như vậy theo tôi là thiếu tính “chiến lược”. Tại sao? Tại vì thông tin đó tập trung vào “tử vong”, làm cho người đọc không nhận ra rằng vaccine cứu người. Giữa cứu người và tử vong, cái nào tích cực hơn?

Do đó, thay vì nói 26% những ca tử vong là đã tiêm vaccine, nếu là tôi, tôi sẽ nói “Ba phần 4 những ca tử vong là những người chưa tiêm vaccine“. Thông điệp thứ hai giúp ích cho chương trình tiêm chủng vaccine hơn là thông điệp đầu dù cả hai chỉ dựa vào 1 thông tin.

Vaccine có hiệu lực

Ở trên, Bs Châu nói tiêm 2 mũi vaccine “giảm hẳn” nguy cơ tử vong. Câu hỏi là giảm bao nhiêu? Không thấy nói.

Thật ra, chúng ta có thể đoán giảm bao nhiêu khá dễ dàng. Thật ra, đây là con số tử vong chỉ cho 1 ngày (11/11) nên con số tuyệt đối chẳng nói lên điều gì vì nó dao động mạnh theo ngày tháng. Tuy nhiên, nếu chúng ta dùng con số tương đối thì hi vọng sẽ ít dao động hơn. Con số tương đối ở đây là 12 / 38 = 26%.

Đa số cư dân TPHCM tuổi 18 trở lên đã được tiêm vaccine. Tính đến cuối tháng 10, 98.6% dân số 18+ tuổi đã được tiêm 1 hay 2 liều vaccine. Tạm cho dân số 18+ tuổi là N, chúng ta biết rằng:

0.986N đã tiêm vaccine; và
0.014N chưa tiêm vaccine.

Gọi tổng số ca tử vong là k, thì số liệu của Sở Y tế cho biết trong số này có 0.26k đã tiêm vaccine và 0.74k chưa tiêm vaccine. Như vậy, xác suất tử vong:

Ở nhóm tiêm vaccine là 0.26k / 0.986N
Ở nhóm chưa tiêm vaccine là 0.74k / 0.014N

Tức là xác suất tử vong ở nhóm tiêm vaccine chỉ bằng (0.26*0.014) / (0.74*0.986) = 0.005 nhóm chưa tiêm vaccine. Nói cách khác, xác suất tử vong ở nhóm chưa tiêm vaccine cao gấp 200 lần nhóm đã tiêm vaccine.

May be an image of text that says 'Quần thể 18+ tuổi N Đã tiêm vaccine 0.986N Chưa tiêm vacine 0.014N Tử vong 0.26k Tử vong 0.74k Xác suất tử vong ở người đã tiêm vaccine: 0.26k/ 0.986N Xác suất tử vong ở người chưa tiêm vaccine: 0.74k 0.014N Xác suất tử vong ở nhóm chưa tiêm vaccine 0.74×0.986 Xác suất tử vong ở nhóm đã tiêm vaccine 0.26×0.014 200'

Cho dù (giả định) 50% những ca tử vong xảy ra ở người chưa tiêm vaccine, thì xác suất tử vong ở nhóm chưa tiêm vaccine vẫn cao gấp 70 lần so với nhóm đã tiêm vaccine. Đó là con số mà đáng lí ra Sở Y tế nên cung cấp cho báo chí. Xin nhấn mạnh là con số trên chỉ là 1 ngày, nhưng ở đây, tôi chỉ muốn chỉ ra một cái khung / frame để chuyển tải thông tin đến công chúng tốt hơn.

Truyền đạt thông tin về nguy cơ / risk là một khoa học nhưng cũng là một nghệ thuật. Khoa học là con số phải có cơ sở khoa học và có nhóm chứng. Nghệ thuật là cách diễn giải sao cho công chúng không hiểu sai. Cung cấp con số kiểu “Trong số 38 người tử vong, 12 người đã được tiêm vaccine” hoàn toàn không có ý nghĩa gì cả, mà vừa gây hiểu lầm vừa cung cấp cho mấy người chống vaccine một vũ khí nguỵ biện [3].

Sở Y tế cần và nên nói cho công chúng biết rằng số liệu sơ khởi cho thấy tiêm vaccine cứu rất nhiều người.

_____

[1] https://vtc.vn/tp-hcm-co-38-ca-tu-vong-do-covid-19-10-ca-da-tiem-2-mui-vaccine-ar646067.html

[2] Thật ra, những con số trong bản tin cũng lung tung lắm. Bs Nguyễn Văn Vĩnh Châu cho biết trong ngày 11/11 vừa qua, Sở Y tế ghi nhận 38 ca tử vong (tất cả đều 18 tuổi trở lên); trong số này có:

20 người chưa tiêm vaccine;
12 người đã tiêm vaccine (10 người đã tiêm đủ 2 liều).

Không rõ số còn lại 6 người thì sao? Sáu người này thuộc nhóm chưa tiêm vaccine hay là không có thông tin về họ? Nói theo tiếng Anh là “the numbers do not add up”. Vẫn theo Sở Y tế cho biết, trong số 38 người qua đời có liên quan đến covid, 34 người (90%) là những người có bệnh nền. Ngoài ra, tất cả 12 người qua đời dù đã tiêm vaccine là những người có bệnh nền. Một lần nữa, con số không “add up”, vì nếu 12 người trong nhóm tiêm vaccine có bệnh nền, thì suy ra nhóm chưa tiêm vaccine có bệnh nền là 22 người, nhưng trong thực tế nhóm này chỉ có 20 người!

[3] Tôi nghĩ đa số mấy quan chức (và cả báo chí) khi đưa tin về 2 yếu tố, họ không phân biệt giữa yếu tố nào là nhân và yếu tố nào là quả. Con người như chúng ta suy nghĩ theo hướng linear, tức là đi từ nhân đến quả.

Theo đó, cách đưa tin logic phải theo thứ tự: nhân trước, quả sau. Và, theo công thức này, câu hỏi là: trong số 100 người tiêm vaccine thì có bao nhiêu người tử vong. Tình trạng tiêm vaccine là ‘nhân’, còn tử vong là ‘quả’.

Đằng này, Sở Y tế họ cung cấp thông tin ngược lại! Họ nói con số tử vong trước, và vaccine sau. Thành ra, khi nói “Trong số 38 người chết, có 10 người đã tiêm vaccine”, người ta nghĩ tử vong là nguyên nhân, và vaccine là hậu quả. Cách cung cấp thông tin kiểu này rất nguy hiểm vì dễ gây hiểu lầm.

Vaccine Abdala của Cuba hiệu quả ra sao?

Việt Nam sẽ mua 10 triệu liều vaccine Abdala của Cuba [1]. Nhưng những thông tin khoa học về vaccine này thì rất ư là hiếm. Qua vài thông tin sơ khởi tôi có làm thử một phân tích và thấy những gì họ báo cáo khá nhứt quán với dữ liệu về hiệu quả.

Rất ít thông tin khoa học về vaccine Abdala của Cuba vì trong y văn không có bài báo nào đề cập đến. Tuy nhiên, qua báo phổ thông, thì đây là vaccine được bào chế theo phương pháp protein tái tổ hợp (tức recombinant protein như Novavax của Mĩ). Cần nói thêm rằng, Novavax của Mĩ đã được thử nghiệm ở giai đoạn III và đạt hiệu quả 90% [2], và được Úc phê chuẩn.

1. Hiệu quả vaccine Abdala

Cuba tuỳ nghèo nhưng là nước có kinh nghiệm làm vaccine và họ đã chứng minh thành tựu trong quá khứ. Trong trận dịch này, Cuba tự nghiên cứu và bào chế vaccine, nhưng thông tin khoa học về vaccine của họ thì quá hiếm trong y văn. Tìm trong Pubmed, chỉ thấy những bài viết mang tính bình luận về vaccine Abdala, và qua đó chúng ta biết rằng họ đã thử nghiệm vaccine Abdala từ năm ngoái (7/2020) [3].

Còn thử nghiệm RCT giai đoạn III thì được đăng kí vào ngày 18/3/2021, và theo đề cương thì họ so sánh 3 liều vaccine với placebo (giả dược). Vaccine phải tiêm 3 liều vào ngày đầu, ngày 14, và ngày 28. Số lượng tình nguyện viên lên đến 124,000 người tuổi từ 19 đến 80.

Kết quả ra sao? Theo thông tin chánh thức từ Chánh phủ Cuba thì dựa vào dữ liệu của 48,2900 tình nguyện viên, hiệu quả của vaccine là 92.28% [4]. Nếu đúng thì con số này thậm chí còn tốt hơn cả hiệu quả của Novavax của Mĩ (90%), nhưng dĩ nhiên là không thể so sánh một cách khoa học như thế.

2. Phân tích hiệu quả Abdala

Chúng ta thử kiểm định xem con số hiệu quả 92.3% của Cuba báo cáo là hợp lí không.

Thật ra, như tôi trình bày hôm qua [5] hiệu quả của vaccine chỉ tuỳ thuộc vào 2 con số chánh: số ca nhiễm trong nhóm vaccine và nhóm chứng.

Rất hay là trong trang wiki chúng ta có 2 con số đó của Cuba. Theo đó, tổng số ca nhiễm (có triệu chứng và được xác định bằng PCR) là 153; trong số này 142 là trong nhóm chứng, và chỉ có 11 là trong nhóm vaccine Abdala.

Bởi vì số cỡ mẫu cao và được chia theo tỉ số 1:1, nên chúng ta không cần biết số cỡ mẫu chính xác cho mỗi nhóm là bao nhiêu, vì thông tin về hiệu quả nằm trong 2 con số ca nhiễm đó (11 và 142). Và, vì số ca nhiễm rất thấp so với số ca thử nghiệm (tình nguyện viên), nên chúng ta có thể giả định rằng số ca nhiễm tuân theo luật phân bố Poisson. Giả dụ rằng chúng ta không biết hiệu quả thật của vaccine là Abdala bao nhiêu, nên có thể qui cho nó một phân bố Uniform. Tích hợp hai phân bố này (Poisson và Uniform) cho chúng ta xác suất hậu định (posterior probability). Chúng ta có thể mô phỏng 10000 lần và lấy số trung vị cùng khoảng tin cậy 95% để xem hiệu quả vaccine mà nhà chức trách Cuba báo cáo có đáng tin cậy không.

Dùng phương pháp trên, tôi ước tính được hiệu quả của vaccine Abdala là 91.7%, và khoảng tin cậy 95% dao động từ 85.6% đến 95.6%. Họ dùng trung bình (92.3%), còn tôi dùng trung vị (91.7%), nên khác nhau một chút là điều dễ hiểu. Như vậy, báo cáo của họ là nhứt quán với dữ liệu 142 ca nhiễm ở nhóm chứng và 11 ca nhiễm ở nhóm vaccine.

Còn so sánh với các vaccine khác thì sao? Thật ra, không thể so sánh hiệu quả giữa các vaccine vì mỗi thử nghiệm dùng một nhóm chứng khác nhau. Tuy nhiên, chúng ta có thể xem xét phân bố hiệu quả của mỗi vaccine hiện hành (xem Biểu đồ dưới đây). Cách đọc biểu đồ này là vaccine nào có đỉnh càng cao và trục hoành càng ngắn thì điều đó phản ảnh độ tin cậy càng cao, càng nhứt quán. Nhìn vào phân tích này thì quả thật vaccine Abdala của Cuba có độ tin cậy chẳng kém gì so với Pfizer và Moderna, thậm chí còn cao hơn AstraZeneca và Sinopharm.

Phân bố hiệu quả giảm nguy cơ lây nhiễm covid-19 của các vaccine Abdala, JJ, Novavax, Sinopharm, AstraZeneca (AZ), Moderna, và Pfizer. Phân tích này dùng phương pháp Bayes.

Tuy nhiên, những phân tích trên chỉ dựa vào số liệu chưa qua bình duyệt. Chúng ta phải đợi số liệu họ công bố chánh thức trên một tập san y khoa thì mới có thể đưa ra những nhận xét khoa học được.

____

[1] https://tuoitre.vn/viet-nam-ky-hop-dong-mua-10-trieu-lieu-vac-xin-cua-cuba-20210920215914298.htm

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107659?query=featured_home

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7990484

[4] https://tuoitre.vn/vac-xin-abdala-viet-nam-vua-mua-cua-cuba-co-gi-dac-biet-20210920165416616.htm

[5] https://www.facebook.com/t.nguyen.2016/posts/1323047984809182

Hiểu đúng hiệu quả vaccine: outcome chánh và outcome gián tiếp

Thông tin về hiệu quả vaccine made in Vietnam gây ra nhiều lẫn lộn. Cái note này sẽ giải thích 2 loại outcome (kết cục): outcome chánh (clinical outcome) và outcome gián tiếp (surrogate outcome). Phân biệt hai outcome này thì sẽ tránh hiểu sai lệch bởi báo chí về vaccine made in Vietnam.

Lấy gì để đánh giá hiệu quả của một vaccine? Câu trả lời đơn giản nhứt là số ca nhiễm mà vaccine có thể ngừa được. Trong trường hợp này, outcome chánh chính là số ca nhiễm.

Làm sao biết vaccine có thể ngừa nhiễm virus? Nhà nghiên cứu phải thiết kế nghiên cứu với 2 nhóm tương đương nhau. Nhóm được tiêm vaccine giả (còn gọi là nhóm chứng) và nhóm được tiêm vaccine thật. Nếu vaccine có hiệu quả thì số ca bị nhiễm ở nhóm vaccine phải thấp hơn nhóm chứng. Thấp hơn bao nhiêu để gọi là có ý nghĩa thì đó là việc của phân tích thống kê.

Nhưng vấn đề là để có đủ số ca nhiễm cho phân tích thống kê, đòi hỏi phải (a) tăng số tình nguyện viên trong nghiên cứu, hoặc/và (b) kéo dài thời gian nghiên cứu. Nhiều nghiên cứu thiết kế với số tình nguyện viên cố định, nên họ chỉ có cách thứ hai là tăng thời gian theo dõi. Nhưng có khi tăng thời gian theo dõi vẫn không đủ số ca nhiễm để đạt mức độ ‘có ý nghĩa thống kê’ và nghiên cứu có thể phải dừng lại.

1. Outcome gián tiếp là gì?

Thay vì dựa vào số ca nhiễm là outcome, nhà nghiên cứu có thể dùng outcome gián tiếp mà thuật ngữ tiếng Anh gọi là ‘surrogate outcome’. Nói một cách ngắn gọn, outcome gián tiếp là một chỉ số sinh hoá có tương quan với outcome chánh, nhưng mối tương quan không hoàn hảo.

May be an image of text that says 'Can thiệp I Giá trị khoa học thấp Giá trikhoa học cao Outcome gián tiếp (surrogate outcome): kháng thể, mật độ xương, huyết áp Bất đá»‹nh Bất định Bệnh Outcome lâm sàng (Clinical Outcome): nhiễm virus, gãy xương, đột qui' — **Giản đồ** minh hoạ cho outcome lâm sàng và outcome gián tiếp. Can thiệp vào outcome lâm sàng có giá trị khoa học cao hơn can thiệp vào outcome gián tiếp. Lí do là mối liên quan giữa outcome gián tiếp (như kháng thể) và outcome lâm sàng (nhiễm) là mối liên quan bất định. Một vaccine có thể có ảnh hưởng rất tốt đến outcome gián tiếp, nhưng khi thử nghiệm trên outcome lâm sàng thì có khi không tốt.

Ví dụ như trong chuyên ngành loãng xương chúng tôi, outcome chánh là gãy xương, còn outcome gián tiếp là mật độ xương (đo bằng máy DXA). Lí do là người có mật độ xương thấp có nguy cơ gãy xương cao hơn người có mật độ xương cao, nhưng mối liên quan này không phải là xác định: người có mật độ xương cao vẫn có thể bị gãy xương, và ngược lại, người có mật độ xương thấp vẫn có thể không bị gãy xương.

Một ví dụ khác về outcome gián tiếp là chuyên ngành tim mạch. Trong các nghiên cứu về bệnh tim mạch, outcome chánh là đột quị vì đó là outcome có ý nghĩa lâm sàng. Nhưng nghiên cứu dựa vào đột quị thì số cỡ mẫu rất cao, nên nhà nghiên cứu phải ‘né’ bằng cách đặt ra một outcome gián tiếp: huyết áp.

Tại sao huyết áp? Tại vì người có huyết áp cao có nguy cơ bị đột quị cao, và người có huyết áp bình thường có nguy cơ bị đột quị thấp. Nhưng mối liên quan giữa huyết áp và đột quị là mối liên quan bất định. Không phải 100% người có huyết áp cao đều bị đột quị, và không phải 100% người có huyết áp bình thường không bị đột quị. Chính vì sự bất định này mà nghiên cứu dựa vào outcome gián tiếp không có giá trị lâm sàng cao.

2. “Sinh miễn dịch” là gì?

Trong nghiên cứu vaccine, cũng có outcome chánh và outcome gián tiếp. Như đề cập trên, outcome chánh là số ca nhiễm nCov. Còn outcome gián tiếp thường là chỉ số ‘sinh miễn dịch‘. Nói ‘sinh miễn dịch’ có lẽ đa số các bạn không hiểu là gì đâu. Do đó, tôi cần đôi ba dòng giải thích.

Đa số các vaccine có cơ chế chánh là sản sinh ra các kháng thể đặc hiệu cho từng kháng nguyên. (Xin nhắc lại rằng kháng nguyên tồn tại trên bề mặt của các virus). Một kháng thể rất quan trọng là NAb (viết tắt chữ Neutralizing Antibody), và kháng thể này nó có chức năng chận con virus không cho xâm nhập vào tế bào con người. Thành ra, kích thích NAbs chống lại SARS-Cov-2 là mục tiêu số 1 của các vaccine.

Vậy NAb có liên quan gì đến nhiễm nCov không? Rất tiếc là cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu đoàn hệ nào để trả lời câu hỏi đó. Tuy nhiên, có những nghiên cứu ‘đi vòng’ để gián tiếp trả lời câu hỏi [1]. Trong nghiên cứu này các nhà nghiên cứu so sánh tỉ lệ dương tính test nhanh giữa nhóm có NAb dương tính và NAb âm tính. Họ thấy rằng những người với NAb dương tính có xác suất có kết quả test dương tính thấp hơn người với NAb âm tính. Nhưng như các bạn thấy trong hình này, mức độ liên quan rất yếu, hiểu theo nghĩa mức độ khác biệt giữa 2 nhóm khá thấp.

Điều này có nghĩa là gì? Kết quả đó có nghĩa là NAb KHÔNG hẳn là một chỉ số tốt có thể phân định giữa người bị nhiễm và không bị nhiễm. Các tác giả bài báo không đề cập đến điều này, nhưng có lẽ họ chưa hiểu hết kết quả phân tích của mô hình Cox chớ chẳng phải dấu giếm gì.

May be an image of text that says 'nAb positive 100 80 Week 1 nAb negative Week 2 60 40 20 Week 3 Week ২4 40 80 120 40 80 120 0 40 80 Time to negative swab 1200 age (years) male sex 40 80 120 Neutralizing abs positive Time to death age (years) male sex 100 0.50.7 1.0 2.0 3.0 Hazard ratio Neutralizing abs negative () 80 surnna 60 40 0.5 1.0 2.03.0 5.0 Hazard ratio 20 Week 1 Week 2 80 Week3 80 Week 24' — **Biểu đồ thể hiện mối liên quan giữa nAb (chỉ số kháng thể) và xác suất dương tính**. Như có thể thấy (3 biểu đồ phần trên), nhóm có nAb dương tính có xác suất dương tính thấp hơn nhóm nAb âm tính, nhưng sự khác biệt rất nhỏ. Điều này nói lên rằng nAb là chỉ số outcome gián tiếp khó phân biệt được người có kết quả dương tính và âm tính. Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41467-021-22958-8

Các bạn có lẽ sẽ hỏi: vậy nghiên cứu dựa vào outcome chánh và nghiên cứu dựa vào outcome gián tiếp, cái nào có giá trị hơn?

Câu trả lời dĩ nhiên là nghiên cứu với outcome chánh quan trọng hơn, liên đới hơn, và có giá trị khoa học hơn nghiên cứu với outcome gián tiếp. Đã nói là ‘gián tiếp’ thì nó không có giá trị khoa học bằng outcome thật. Người ta muốn biết thuốc có giảm đột quị hay không, chớ không hẳn muốn biết tăng giảm huyết áp ra sao. Tương tợ, người ta muốn biết vaccine có giảm nhiễm virus hay không, còn các chỉ số gián tiếp chỉ là … khoa học.

Outcome chánh có giá trị lâm sàng. Các nhà chức trách phê chuẩn vaccine dựa vào outcome chánh (nhiễm virus), chớ không dựa vào outcome gián tiếp. Tuy nhiên, outcome gián tiếp có thể giúp giải thích tại sao vaccine có hiệu quả giảm nhiễm virus.

Do đó, khi nói ‘hiệu quả’ (efficacy), người đọc cần phải biết hiệu quả đó được đo trên outcome nào. Nếu là outcome gián tiếp (chỉ số miễn dịch chẳng hạn) thì chỉ có ý nghĩa tham khảo mà thôi. Nếu outcome chánh (như giảm số ca nhiễm) thì đó mới là hiệu quả thật của vaccine.

Xin các nhà báo chú ý và phân biệt hai loại outcome để mai kia mốt nọ không bị ‘dẫn dắt’ bởi giới khoa học mà bản thân họ có thể chịu sự chi phối của tư lợi.

____

[1] https://www.nature.com/articles/s41467-021-22958-8

Chờ vaccine xịn (Pfizer)?

Nhiều người nghĩ rằng vaccine Pfizer an toàn hơn và có hiệu quả hơn vaccine AstraZeneca (AZ), nên có nơi người ta ưu tiên vaccine Pfizer cho lãnh đạo, và dẫn đến tình trạng ‘chờ vaccine xịn’ (vaccine hesitancy). Cái note này giải thích rằng đó là một hiểu lầm, vì trong thực tế 2 vaccine này có hiệu quả như nhau và độ an toàn như nhau.

Hiện tượng ngần ngại vaccine (vaccine hesitancy)

Ở Úc và cả thế giới, vaccine AZ bị tai tiếng hơn vaccine Pfizer. Ở bang New South Wales, vaccine AZ được triển khai vào đầu tháng 4/2021, và chỉ sau vài ngày thì xảy ra một ca (48 tuổi) tử vong vì đông máu sau khi được tiêm vaccine AZ. Báo chí gây ồn ào chung quanh ‘sự cố’ này, và Sở Y tế phải điều tra. Sau đó, nhiều bài báo cũng nói rằng vaccine AZ có liên quan đến hội chứng đông máu. Họ dùng chữ ‘link’, hàm ý nói mối liên hệ nhân quả. Trong khi đó rất ít ‘tin xấu’ về vaccine Pfizer.

Ngay cả ở bên Pháp, ông tổng thống Emmanuel Macron nói rằng vaccine AZ là ‘quasi-ineffective’ (có thể hiểu là ‘không có hiệu quả’) ở người trên 65 tuổi [1]. Chẳng hiểu ông này dựa vào đâu mà nói vậy, vì vaccine này có hiệu quả thật ở những người trung niên và cao tuổi. Hình như ông không biết rằng EMA (giống như FDA bên Mĩ) phê chuẩn vaccine AZ.

Hôm qua, trong buổi họp lab hàng tuần chúng tôi bàn về hiệu quả của 2 vaccine AZ và Pfizer. Thậm chí, có bác sĩ chờ vaccine Pfizer vì họ nghĩ rằng nghĩ rằng vaccine này có hiệu quả hơn và an toàn hơn vaccine AZ. Có người nói rằng vaccine AZ có nhiều trường hợp đông máu (blood clot) hơn vaccine Pfizer. Tình trạng này dẫn đến hiện tượng ‘Vaccine Hesitancy’. Nhưng tôi chỉ ra rằng đây là một hiểu lầm và viết ngay một cái note để giải thích.

Nguy cơ đông máu của vaccine AZ và Pfizer

Thế nhưng trong thực tế thì số ca blood clot ở Úc rất thấp. Tính từ lúc triển khai đến nay (July 2021), chỉ có 5 ca tử vong liên quan đến đông máu sau 10.1 triệu liều vaccine. Như các bạn thấy, tỉ lệ đông máu rất thấp.

Nhưng số liệu nghiên cứu sẽ cho chúng ta một bức tranh tốt hơn để so sánh nguy cơ đông máu giữa 2 vaccine. Theo số liệu của EMA, tính đến 4/4/2021, khoảng 34 triệu người đã được tiêm vaccine AZ, và trong số này có 169 ca đông máu được báo cáo [2]. Tính ra, nguy cơ đông máu liên quan đến vaccine AZ là 5 trên 1 triệu.

Còn đối với vaccine Pfizer thì sao? Một nhóm nghiên cứu thuộc ĐH Oxford phân tích dữ liệu (từ 20/1/2020 đến 25/3/2021) trên 366,869 người đã được tiêm vaccine Pfizer [3]. Họ ước tính rằng nguy cơ đông máu liên quan đến vaccine Pfizer là 6 trên 1 triệu.

Hiệu quả trong cộng đồng của vaccine AZ và Pfizer

Anh bạn bác sĩ dùng kết quả thử nghiệm lâm sàng và chỉ ra rằng vaccine Pfizer có hiệu quả cao hơn AZ. Theo số liệu, hiệu quả của vaccine AZ là 70% [4] và Pfizer là 95% [5].

Hai con số này rất nổi tiếng, và một lần nữa nó làm vaccine AZ bị … hàm oan. (Để biết ý nghĩa thật của hiệu quả vaccine, có thể xem bài này của tôi: https://tuanvnguyen.medium.com/the-real-meaning-of-90-efficacy-for-pfizer-vaccine-77499dec6e1c)

Sự thật là chúng ta không thể so sánh hiệu quả của 2 vaccine một cách đơn giản như vậy. Tôi có giải thích trong một cái note trước đây [6] rằng vì 2 thử nghiệm dựa trên 2 nhóm chứng rất khác nhau, nên con số về hiệu quả vaccine cũng khác nhau là bình thường. Sự khác biệt về hiệu quả giữa 2 vaccine không phản ảnh vaccine nào có ảnh hưởng cao hay thấp hơn vaccine nào. Chỉ có thể làm nghiên cứu thử nghiệm 2 vaccine cùng 1 lúc dùng một nhóm chứng thì mới có thể biết sự khác biệt ra sao, nhưng một nghiên cứu như thế sẽ không bao giờ thực hiện.

Một cách thực tế để so sánh là phân tích hiệu quả vaccine trong cộng đồng (thuật ngữ dịch tễ học gọi là ‘effectiveness’). Đã có một nghiên cứu như vậy, cũng do một nhóm bên Anh (ĐH Oxford) thực hiện. Trong nghiên cứu này, họ phân tích dữ liệu từ 373,402 người đã được tiêm vaccine AZ và Pfizer [7]. Họ phân tích rất nhiều, nhưng kết quả chánh mà tôi muốn chia sẻ là như sau:

Vaccine AZ giảm nguy cơ nhiễm 64% (khoảng tin cậy 95%: 55% đến 70%) sau 21 ngày được tiêm liều 1.

Vaccine Pfizer giảm nguy cơ nhiễm 67% (khoảng tin cậy 95%: 61% đến 72%) sau 21 ngày được tiêm liều 1.

Như các bạn thấy, chẳng cần tính trị số P, chúng ta cũng thấy hai vaccine này có hiệu quả như nhau.

Tóm lại, những phân tích và ‘đọc báo dùm bạn’ trên đây giúp chúng ta có thể kết luận rằng:

(a) nguy cơ bị chứng đông máu rất thấp, và không có khác biệt gì giữa 2 vaccine AstraZeneca (5 trên 1 triệu) và Pfizer (6 trên 1 triệu); và

(b) hiệu quả ngừa nhiễm trong cộng đồng của hai vaccine AstraZeneca (55-70%) cũng như vaccine Pfizer (61-72%).

Rất tiếc là những thông tin khoa học đó không đến với công chúng và cả giới y tế. Hi vọng rằng cái note này đã giải toả thắc mắc cho các bạn. Nếu có một thông điệp từ cái note này, tôi muốn nói là không nên phân cấp ưu tiên vaccine Pfizer hay AZ và cho lãnh đạo hay thường dân.

Có lẽ các bạn sẽ nói ‘ừ, ông nói hay lắm, vậy ông đã tiêm vaccine nào?’ Xin thưa là tôi đã tiêm 2 liều vaccine AstraZeneca, và không có biến chứng gì cả.

Bản tiếng Anh tại đây: https://tuanvnguyen.medium.com/?p=5aac13684b5c

____

PS: Con số tử vong vì đông máu ở Úc đến nay (25/7) là 6 người.

[1] https://www.independent.co.uk/news/world/europe/covid-vaccine-france-astrazeneca-macron-b1810072.html

[2] https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

[3] https://osf.io/a9jdq

[4] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

[5] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

[6] https://www.facebook.com/t.nguyen.2016/posts/1269984693448845

[7] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.22.21255913v1.full.pdf

Về con số 70% miễn dịch cộng đồng

Gần đây, có nhiều người nói đến con số 70% miễn dịch cộng đồng như là một giải pháp kiểm soát dịch Covid-19. Nhưng tôi e rằng vấn đề không chỉ dựa vào vaccine và ngay cả con số 70% cũng có nhiều giả định đằng sau liên quan đến biện pháp y tế công cộng.

Chiến lược chống dịch Covid-19 thực tế nhứt xây dựng một cộng đồng có khả năng miễn dịch cho nhiều để giảm lây lan. Cách xây dựng hệ thống miễn dịch mạnh là tiêm chủng vaccine cho một số người trong cộng đồng, và do đó có kháng thể (antibodies) để chống trả virus, thì sự lây lan của dịch bệnh sẽ được hạn chế.

Nói cách khác, người được tiêm chủng ngừa gián tiếp bảo vệ người chưa/không được tiêm chủng. Điều này cũng có nghĩa là tỉ lệ tiêm chủng càng cao thì suy cơ lây lan trong cộng đồng càng thấp, và dịch sẽ được dập tắt. Đây là nguyên lí chánh của khái niệm miễn dịch cộng đồng (MDCĐ).

Câu hỏi đặt ra là cần phải tiêm chủng cho bao nhiêu người trong cộng đồng để đạt ‘miễn dịch cộng đồng’? Có vẻ như TPHCM và nhiều chuyên gia nghĩ rằng con số là 70%. Nhưng cơ sở đằng sau con số này thì chưa rõ ràng và ít ai biết đến.

Tôi nghĩ rằng đáp số không đơn giản như vậy. Lí do là tỉ lệ cần tiêm chủng để đạt miễn dịch cộng đồng phụ thuộc vào hệ số lây lan [1]. Theo đó, vấn đề quan trọng là xác định tỉ lệ tiêm chủng phải cao bao nhiêu để cộng đồng có đủ ‘nội lực’ chống trả lại dịch bệnh. Vấn đề này trở thành vấn đề của thống kê học. Mô hình thống kê học cho biết tỉ lệ cần tiêm chủng để đạt miễn dịch cộng đồng (MDCĐ) là:

1 – 1 / R

Trong đó, R0 là hệ số lây nhiễm. Như vậy, hệ số lây nhiễm càng cao thì T cũng càng lớn; R càng thấp thì T càng nhỏ. Đó chính là lí do tại sao hệ số lây nhiễm R0 rất quan trọng trong dịch tễ học bệnh truyền nhiễm.

Nhưng công thức trên dựa vào một giả định rất quan trọng là tiêm vaccine có thể bảo vệ tuyệt đối (100%). Tuy nhiên, trong thực tế thì mức độ hiệu quả của đa số vaccine không có cao như 100%, mà thường là 50-95% (như chúng ta thấy qua các nghiên cứu vaccine). Khi triển khai tiêm vaccine trong cộng đồng thì hiệu quả không cao như trong quần thể nghiên cứu. Do đó, T phải được điều chỉnh cho hiệu quả của vaccine. Gọi E là hiệu quả của vaccine, tỉ lệ MDCĐ bây giờ là:

(1 – 1 / R) / E

Như vậy tỉ lệ MDCĐ phụ thuộc vào 2 tham số là hệ số lây lan và hiệu quả vaccine. Kiểm soát hệ số lây lan là phải qua biện pháp y tế công cộng. Kiểm soát E là qua vaccine. Phương trình này có ý nghĩa thực tế là: để kiểm soát dịch, chỉ vaccine vẫn chưa đủ, mà phải kèm theo biện pháp y tế công cộng.

Theo một nghiên cứu tổng quan thì hệ số R = 2.87 [1], tức tương đối cao, phản ảnh mức độ lây lan như chúng ta thấy ở Việt Nam. Nếu giả định rằng hiệu quả vaccine trong cộng đồng là 70%, thì tỉ lệ cần phải tiêm vaccine là 93%:

T = (1 – 1 / 2.87) / 0.7 = 0.93

Nhưng giả dụ rằng biện pháp y tế công cộng sẽ giúp giảm R xuống còn 2.5, thì tỉ lệ cần tiêm vaccine vẫn khá cao: 86%. Chỉ khi nào chúng ta giảm hệ số lây lan R xuống còn 2.0, thì tỉ lệ người cần tiêm vaccine mới là 71%.

Mối liên quan giữa hiệu quả vaccine (trục hoành) và tỉ lệ miễn dịch cộng đồng (trục tung) theo hệ số lây lan R = 1.5, 2.0, 2.5 và 3.0

Do đó, không có con số huyền thoại 70% miễn dịch cộng đồng, bởi vì tỉ lệ này phụ thuộc không chỉ hiệu quả của vaccine mà còn hệ số lây lan vốn rất khác biệt giữa các cộng đồng [3].

Những tính toán đơn giản trên có một ý nghĩa quan trọng: vaccine chỉ là một vế của vấn đề (chớ không phải là ‘viên đạn bạc’ chống dịch covid-19), vì các biện pháp y tế công cộng (như hạn chế tụ tập đông người) rất quan trọng trong việc kiểm soát dịch và đạt miễn dịch cộng đồng.

_____

[1] Nếu 1 người lây nhiễm cho 2 người khác, và 2 người đó lây nhiễm cho 4 người khác, v.v. thì hệ số lây lan là 2.

[2] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0242128

[3] https://tuanvnguyen.medium.com/vaccine-efficacy-beyond-the-average-bf72ffc3e138

Hiệu quả của vaccine có cao?

Mấy hôm nay tôi theo dõi cuộc tranh luận ở Úc về hiệu quả của vaccine do AstraZeneca và Pfizer bào chế. Một số chuyên gia cho rằng hiệu quả vaccine không đủ cao để đạt miễn dịch cộng đồng, nhưng một số chuyên khác thì cho rằng hiệu quả như báo cáo là được. Tuy nhiên, dữ liệu ‘ngầm’ cho thấy có thể hiệu quả của vaccine không cao như con số 95% đã được báo cáo.

Vaccine của Oxford/AstraZeneca

Úc đang chuẩn bị triển khai tiêm vaccine trong cộng đồng và vaccine của ĐH Oxford/AstraZeneca được chọn. Lí do là vì vaccine này có thể sản xuất ngay tại Úc mà không cần phải nhập khẩu. Thế nhưng một nhóm chuyên gia bệnh truyền nhiễm và miễn dịch học (thuộc hiệp hội miễn dịch học của Úc) chất vấn hiệu quả của vaccine. Họ cho rằng với hiệu quả như báo cáo (62%) là không đủ cao để đạt miễn dịch cộng đồng [1]. Họ đề nghị không nên triển khai vaccine đại trà trong cộng đồng.

Tuy nhiên, các chuyên gia cố vấn cho chánh phủ Úc thì cho rằng hiệu quả như vậy là tốt rồi, và có thể triển khai đại trà. Những người này nói rằng hiệu quả 62% tốt hơn nhiều so với hiệu quả của đeo khẩu trang (chỉ 15-20%), và kêu gọi mọi người nên tin vào các cố vấn của chánh phủ vì họ được … tuyển chọn cẩn thận. (Cách nói ‘hãy tin chúng tôi’ làm giới khoa học mỉm cười). Có vẻ như chánh phủ đã quyết định là sẽ triển khai tiêm vaccine vào vài tuần tới, cho dù có phản đối từ giới khoa học.

Thật ra, tôi nghĩ con số 62% là hơi đơn giản. Đó là con số ước tính từ một nhóm tình nguyện viên được tiêm 2 liều đầy đủ, và tính trung bình thì vaccine efficacy (VE) là 62% (xem bảng số liệu). Nếu tính cả nhóm được tiêm đúng liều và nhóm được tiêm sai liều trong nghiên cứu, thì VE là 70%. Do đó, tuỳ vào cách họ chọn nhóm nào.

Nhưng vấn đề là những con số 62% (hay 70%) là số trung bình. Số trung bình nó dao động theo mẫu nghiên cứu, và do đó kết quả có thể cao hơn hay thấp hơn trong thực tế. Chẳng hạn như VE trung bình là 62%, nhưng khoảng tin cậy 95% thì dao động từ 41% đến 76% (xem bảng số liệu) [2]. Như các bạn thấy, các chuyên gia này chỉ nói đến con số trung bình, mà không hề xem xét đến sự bất định!

No photo description available. — Hiệu quả của vaccine Oxford/AstraZeneca: Kết quả nghiên cứu RCT (Lancet) cho thấy hiệu quả dao động từ 62% đến 90% (cột sau cùng). Các chuyên gia miễn dịch học cho rằng hiệu quả 62% là chưa đủ thuyết phục, nhưng các chuyên gia khác lại nghĩ rằng 62% là hơn hiệu quả đeo khẩu trang (15-20%).

Tôi bình luận về chuyện này ở đây (tiếng Anh):

https://tuanvnguyen.medium.com/vaccine-efficacy-beyond-the-average-bf72ffc3e138

Vaccine của Pfizer / Biontech

Tuy nhiên, điều tôi mới đọc được về hiệu quả của vaccine của Biontech rất đáng suy nghĩ. Chúng ta biết rằng vài tuần trước Pfizer công bố kết quả nghiên cứu RCT quan trọng cho thấy vaccine BNT162b2 có hiệu quả VE = 95%, với khoảng tin cậy 95% dao động từ 90% đến 98% [3]. Rất cao. Và, đa số những người trong y khoa đều thấy đó là một tin mừng lớn trong việc kiểm soát dịch Vũ Hán. Tôi cũng nghĩ hiệu quả cao như vậy thì không còn nghi ngờ gì nữa [4].

Nhưng đến khi Pfizer nộp tất cả dữ liệu và kết quả phân tích cho FDA thì một chuyên gia [5] nhìn ra một ‘bức tranh’ khác. Để hiểu vấn đề, tôi xin trình bày một chút chi tiết và bối cảnh của công trình nghiên cứu:

Nghiên cứu có 2 nhóm tình nguyện viên: 18198 người được tiêm vaccine và 18325 người thuộc nhóm chứng;

Trong thời gian theo dõi, có 170 người (8 người trong nhóm vaccine và 162 người trong nhóm chứng) bị nhiễm virus. Đây là những ca nhiễm đã được xác nhận bằng phân tích PCR, chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm virus. Từ hai kết quả này, các tác giả ước tính được VE = 95%.

Những ca nghi ngờ nhiễm

Tuy nhiên, trong bài báo trên New England Journal of Medicine (NEJM), các tác giả báo cáo KHÔNG đầy đủ. Nhưng bên cạnh con số 170 đó, còn có những ca “suspected covid-19“, tức nghi ngờ nhiễm. Đây là những ca có triệu chứng, nhưng chưa được xác nhận bằng PCR.

Có bao nhiêu ca nghi ngờ nhiễm? Theo báo cáo cho FDA thì có đến 1594 ca trong nhóm vaccine và 1816 ca trong nhóm chứng! Tức là tổng số có đến 3410 người bị nghi nhiễm, nhiều hơn gấp 20 lần con số được xác nhận nhiễm.

Ảnh hưởng của các ca nghi ngờ này đến hiệu quả vaccine ra sao? Nếu con số nghi nhiễm này được cộng với con số 170 thì, hiệu quả của vaccine bây giờ là chỉ còn 18%.

VE = 1 – ((8+1594) / 18198) / ((162+1816)/18325) = 18%.

Chỉ 18%. Không phải 95%.

Phân tích chọn lọc

Ngoài ra, bài báo trên NEJM cũng không giải thích tại sao họ loại bỏ 371 ca được đánh giá là vi phạm protocol nghiên cứu. Vấn đề là trong số này, đa số (311) thuộc nhóm vaccine và chỉ có 60 thuộc nhóm chứng. Cách loại bỏ này làm cho hiệu quả vaccine có vẻ cao.

Tôi không hiểu tại sao tác giả không phân tích theo phương án ITT (tức bao gồm cả những ca không theo đúng protocol hay bỏ cuộc) như tất cả nghiên cứu RCT đều làm. Cách loại bỏ này làm cho ước số hiệu quả của vaccine bị sai lệch.

Tóm lại, con số 95% về hiệu quả của vaccine (Pfizer / Biontech) có thể không chính xác như báo cáo trong bài báo trên NEJM. Những vấn đề mà Peter Doshi (phó biên tập của BMJ) nêu lên rất đáng để tìm hiểu thêm. Hi vọng rằng nhóm tác giả sẽ có cơ hội giải thích và chúng ta biết rõ hơn về hiệu quả của vaccine. Có nhiều chuyên gia đề nghị phải có chuyên gia độc lập phân tích lại dữ liệu.

Điều đáng nói là họ báo cáo các số ca nghi nhiễm cho FDA, nhưng không báo cáo trên bái báo khoa học! Đôi khi chúng ta không nên quá tin vào dữ liệu của các công ti, vì họ có nhiều ‘conflict of interest’.

____

[1] https://7news.com.au/sunrise/on-the-show/calls-for-australias-rollout-of-oxford-astrazeneca-covid-vaccine-to-be-paused-over-efficacy-concerns-c-1945573

[2] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

[3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577

[4] https://tuanvnguyen.medium.com/a-bayesian-interpretation-of-pfizer-vaccine-efficacy-fa2dcd195fd9

[5] https://blogs.bmj.com/bmj/2021/01/04/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-we-need-more-details-and-the-raw-data