Một bạn đọc hỏi tôi tại sao trong danh sách các thuốc được khuyến cáo cho covid19 không có Ivermectin [1] dù nó được nhiều bác sĩ quảng bá. Câu chuyện đằng sau là những bài học thú vị về nghiên cứu khoa học và y học thực chứng.

Ivermection là thuốc từng được sử dụng chống các kí sinh trùng (như giun, sán) và rất có hiệu quả. Nhiều người Việt chúng ta, nhứt là ở thế hệ tôi, chẳng có xa lạ gì với thuốc này. Trong thời gian gần đây, có người đề ra giả thuyết là Ivermectin cũng có thể dùng để chống virus Vũ Hán [2]. Nhưng vấn đề là chứng cớ khoa học chưa đủ mạnh, nên các chuyên gia không khuyến cáo dùng nó cho bệnh nhân covid19 [1].

Nhưng Ivermectin vẫn được nhiều người ‘ưu ái’. Một số bác sĩ đến chánh trị gia có đề cập đến thuốc này như là một giải pháp cho covid19, vì họ nói có nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc có hiệu quả rất tốt. Tốt như thế nào? Họ nói Ivermection có thể giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân covid19 đến 90% [3].

Trong khoa học, bất cứ nghiên cứu nào có vẻ quá tốt đều là đáng … nghi ngờ. Cái nghiên cứu nổi tiếng về Ivermectin mà nhiều người trích dẫn đó là từ một nhóm bên Ai Cập dưới sự chủ trì của Bs Ahmed Elgazzar thuộc Đại học Benha University.

Kết quả nghiên cứu chưa được công bố trên một tập san có bình duyệt, mà mới công bố trên một trạm preprint (ResearchSquare) [3]. Các bạn có thể download bài báo và đọc xem sao.

Sau khi bài báo đưa lên trạm preprint, một em sinh viên y khoa (tên là Jack Lawrence) được thầy bảo đọc bài báo và báo cáo cho thầy biết nghiên cứu đó phát hiện cái gì và mạnh yếu ra sao. Em sinh viên đọc bài báo, rồi dùng các kĩ thuật trong y học thực chứng để dánh giá kết quả. Em ấy phát hiện bài báo có quá nhiều vấn đề về phương pháp nghiên cứu và kết quả [4]. Em ấy còn phát hiện rằng những thông tin trong bài báo không ăn khớp với những gì hứa trên trang đăng kí clinicaltrials và đó là vấn đề y đức.

Nhưng một số vấn đề Jack không dám đánh giá vì còn thiếu kinh nghiệm và kĩ năng, nên Jack bèn liên lạc Nick Brown (Đại học Linnaeus, Thuỵ Điển) và Gideon Meyerowitz-Katz (Đại học Wollongong, Úc) là những chuyên gia về dịch tễ và thống kê học để đánh giá. Nick Brown đọc xong bài báo và phát hiện hàng loạt vấn đề [5]. Có thể nói là bất cứ trang nào của bài báo cũng đều có vấn đề! Những con số không ăn khớp. Ngày tháng về biến cố lâm sàng sai hay có vấn đề. Phương pháp phân tích số liệu cũng sai. Tất cả những sai sót đó dẫn đến kết luận cũng sai.

Nhận xét của tôi?

Tôi cũng có đọc bài báo gốc của Bs Elgazzar, và cũng có những ý kiến giông giống như Brown. Tôi rất ngạc nhiên là một công trình RCT với 400 bệnh nhân, mà chỉ được báo cáo vỏn vẹn 10 trang giấy! Thiếu nhiều thông tin quan trọng về cách ngẫu nhiên hoá các nhóm bệnh nhân, tiêu chuẩn lâm sàng, ai là người thẩm định dữ liệu (data monitoring committee), phương pháp phân tích thống kê, v.v. đều thiếu. Ngoài ra, những thông tin cung cấp trong bài báo gần như không đáp ứng tiêu chuẩn về công bố khoa học mà tôi và đồng nghiệp đề ra [6] vào năm 2019. Phải nói là thất vọng.

Nếu nhìn vào Bảng số liệu 1 của bài báo (đặc điểm của bệnh nhân lúc ban đầu), dễ dàng thấy nghiên cứu có vấn đề. Nếu việc ngẫu nhiên hoá được làm tốt thì chúng ta kì vọng rằng các khác biệt về Hgb, CRP, D-dimer giữa 4 nhóm không thể khác nhau. Thế nhưng trong thực tế thì rất khác nhau!

Những con số, đặc biệt là số ‘standard deviation’ (SD) cũng có vấn đề. Chẳng hạn như với chỉ số Hgb, có range là 10 đến 14, nhưng SD chỉ 1.8 mg/dL!  Đây là một điều không thể xảy ra cho một nhóm bệnh nhân. Đành rằng Hgb không tuân theo luật phân bố chuẩn (normal distribution), nhưng con số SD đó hoàn toàn lệch so với range.

Bảng số liệu 2 và 3 là sai. Sai là vì tác giả chỉ so sánh các chỉ số lâm sàng vào tuần thứ nhứt sau điều trị, nhưng các giá trị này phụ thuộc vào baseline (ban đầu). Mà, bảng số 1 cho thấy các giá trị baseline rất khác nhau giữa các nhóm, nên nếu không hiệu chỉnh cho các giá trị đó thì trị số P và t-test cũng sai.

Nhưng hãy tạm bỏ qua các vấn đề về phương pháp, kết quả có thể đánh giá ra sao? Cái outcome quan trọng nhứt là tử vong. Theo nghiên cứu báo cáo (Bảng số 4), tỉ lệ tử vong ở nhóm chứng là 20% (20 ca trong 100 người), còn trong nhóm điều trị là 2% (6 trên 300). Do đó, Ivermection giảm nguy cơ tử vong 90%.

Kết quả quá đẹp!

Nhưng vấn đề là có đến 79 bệnh nhân có hồ sơ lâm sàng giống y chang nhau. Không hiểu sao có đến 79 bệnh nhân giống như 1? Chúng ta không thể nói tác giả giả tạo dữ liệu, nhưng sự trùng hợp đặt nghi vấn nghiêm trọng về tính ‘integrity’ của dữ liệu.

Câu chuyện Ivermectin dẫn đến một kết cục buồn: ResearchSquare đã rút bài báo xuống để điều tra về dữ liệu.

Những bài học

Bài học về nghiên cứu khoa học từ vụ việc Ivermection thì nhiều lắm. Đây cũng là những bài học cho những ai ở VN nghĩ rằng làm nghiên cứu RCT là dễ dàng.

Bài học thứ nhứt là minh bạch trong nghiên cứu khoa học. Nói cho ngay tác giả cũng tỏ ra minh bạch trong nghiên cứu vì họ có công bố chi tiết trên clinicaltrials.gov, nhưng vấn đề là thông tin trên đó không ăn khớp với thông tin trong bài báo. Điều này có thể là một sai sót không cố ý vì trong quá trình nghiên cứu họ có thể đã điều chỉnh đề cương.

Bài học thứ hai là vai trò của hội đồng thẩm tra dữ liệu và an toàn. Nghiên cứu này không có Data Safety Monitoring Boards (DSMBs). Họ cũng không có một chuyên gia thống kê học nào trong nhóm nghiên cứu. Làm nghiên cứu RCT mà không có đến 1 chuyên gia thống kê thì quả là một mạo hiểm.

Bài học thứ ba là phương pháp ngẫu nhiên hoá trong nghiên cứu RCT. Nhiều người nghĩ rằng chỉ cần dùng Excel là có thể làm ngẫu nhiên hoá dễ dàng. Sai. Ngẫu nhiên hoá kiểu đó thì chẳng khác gì sinh viên làm nghiên cứu, vì trong thực tế có nhiều phương pháp ngẫu nhiên hoá và mỗi nghiên cứu cần một phương pháp riêng. Nghiên cứu này rõ ràng là đã thất bại trong ngẫu hiên hoá, nên dẫn đến biết bao hậu quả.

Bài học thứ tư là phương pháp phân tích dữ liệu. Như các bạn thấy, nhóm tác giả đã không xem xét đến một khía cạnh quan trọng: đó là ảnh hưởng của các yếu tố baseline. Họ chỉ chọn một thời điểm và tập trung vào đó mà không xem cái quá trình tiến hoá của mỗi chỉ tiêu sinh hoá. Nhiều người nghĩ rằng họ học vài bài về thống kê học và với một software họ có thể phân tích dữ liệu. Sai. Phân tích dữ liệu phải có câu hỏi nghiên cứu đằng sau, và để có câu hỏi tốt người phân tích phải am hiểu vấn đề (chớ không phải tìm trị số P).

Bài học thứ năm là cách viết bài báo khoa học và trình bày báo cáo. Cách trình bày dữ liệu phải nói là quá nghèo nàn. Chẳng hạn như đáng lí ra tác giả phải có một biểu đồ Kaplan-Meier để chúng ta biết diễn biến của các ca tử vong theo thời gian ra sao, nhưng đằng này chỉ có 1 bảng số liệu đơn giản!

Tôi rất thông cảm cho tác giả (những người như chúng ta, tức không am hiểu tiếng Anh). Nhưng tôi thấy tiếc cho họ là không nhờ một đồng nghiệp am hiểu về tiếng Anh và cách viết bài báo khoa học giúp họ. Đọc bài báo này, tôi có cảm giác như tác giả viết báo phổ thông, vì cách dùng chữ, cách viết cảm tính hay unprofessional (như ‘Faster time to viral clearance’, ‘Ivermectin is very effective in preventing corona virus infection’, ‘Caly et al. revealed that’, etc). Đọc phần họ mô tả ‘Endpoints’ (trang 4) tôi phải thốt lên “Trời, sao giống Việt Nam quá” — cách viết quá đơn giản, không phù hợp với một bài báo khoa học. Người như tôi đọc thì thông cảm, nhưng người khó tính thì bài báo này bị từ chối là điều có thể hiểu được.

Nhóm tác giả hình như chẳng quan tâm gì đến các hướng dẫn về báo cáo khoa học. Đây là vấn đề tôi rất quan tâm, nên khi nhậm chức Assoc Editor của JBMR (tập san số 1 về loãng xương trên thế giới) điều đầu tiên tôi làm là soạn một ‘phác đồ’ cho tác giả [6]. Đọc bài báo này và phác đồ đó tôi phải nói là tác giả ‘vi phạm’ gần như mọi qui ước!

Tóm lại, quay lại câu hỏi của một bạn là tại sao Ivermectin chưa được khuyến cáo cho điều trị bệnh nhân covid19, lí do là chưa đủ chứng cớ khoa học. Những chứng cớ đang có chưa đủ mạnh để đưa Ivermectin vào phác đồ điều trị covid19 và WHO cũng có nói như thế. Nhưng cái note này chỉ muốn chia sẻ những bài học trong nghiên cứu khoa học qua câu chuyện Ivermectin.

PS: Tháng 8 này tôi sẽ giảng trong 2 workshop về phương pháp nghiên cứu khoa học ở Việt Nam. Một workshop ở Hà Nội, và một trong Nam chỉ dành cho các bạn bên chuyên ngành ung thư học. Chắc tôi sẽ lấy bài báo này để thảo luận và học hỏi thêm.

_____

[1] https://nguyenvantuan.info/2021/07/18/cac-lua-chon-trong-dieu-tri-benh-nhan-covid-19

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011?via%3Dihub 

[3] https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v4

[4] https://grftr.news/why-was-a-major-study-on-ivermectin-for-covid-19-just-retracted

[5] https://steamtraen.blogspot.com/2021/07/Some-problems-with-the-data-from-a-Covid-study.html?m=1

[6] https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.3885