Ở Việt Nam, một số người nghĩ về thử nghiệm lâm sàng (RCT) khá đơn giản: có vaccine thì đem ra thử nghiệm trên người thôi. Nhưng tôi e rằng cách suy nghĩ đó cần xem xét lại, vì coi chừng vi phạm Nguyên lí Đối trọng. Cái note này giải thích nguyên lí đó là gì và tại sao nó quan trọng trong thử nghiệm vaccine hiện nay.

Trong thử nghiệm lâm sàng (RCT) truyền thống, tình nguyện viên được chia thành (thường là) 2 nhóm một cách ngẫu nhiên. Một nhóm được cho dùng thuốc hay vaccine thật, và một nhóm được cho dùng giả dược (hay vaccine giả). Tình nguyện viên không biết mình được tiêm vaccine thật hay vaccine giả. Chính vì việc sử dụng vaccine giả nên thử nghiệm lâm sàng trở thành một vấn đề y đức.

Trong thử nghiệm lâm sàng ‘cách tân’, tình nguyện viên vẫn được chia thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên, nhưng cả hai nhóm đều là vaccine hay thuốc thật. Ví dụ như một nhóm được tiêm vaccine A, và một nhóm được tiêm vaccine B. Tình nguyện viên cũng không biết mình được tiêm vaccine nào. Mô hình RCT cách tân này ít có vấn đề y đức hơn mô hình truyền thống.

Câu hỏi y đức là khi nào thì mô hình RCT truyền thống hợp lí? Để trả lời câu hỏi này, các hội đồng y đức phải áp dụng Nguyên lí Đối trọng (còn gọi là ‘Principle of Equipoise’). Có lẽ nhiều người không biết đến hay không quan tâm đến nguyên lí này, nhưng nó là nền tảng đằng sau các thử nghiệm lâm sàng.

1. Nguyên lí Đối trọng

Một cách ngắn gọn (và không dài dòng lí thuyết), Nguyên lí Đối trọng trong thử nghiệm lâm sàng về vaccine là giả định rằng nhà nghiên cứu không biết vaccine thật có hiệu quả tốt hơn vaccine giả. Nói cách khác, nhà nghiên cứu không có cơ sở khoa học để lựa chọn 1 trong hai liệu pháp.

Giả định này cũng giống như chúng ta kiểm định giả thuyết vô hiệu (null hypothesis testing). Trong kiểm định giả thuyết vô hiệu, chúng ta giả định rằng vaccine thật có hiệu quả như vaccine giả. Gọi hiệu quả của vaccine thật và giả lần lượt là P1 và P0, giả thuyết vô hiệu phát biểu rằng P1 = P0 hay P1 – P0 = 0. Nếu có bằng chứng cho thấy P1 < P0 mà vẫn làm thử nghiệm RCT thì nhà nghiên cứu vi phạm Nguyên lí Đối trọng, vi phạm y đức.

Chẳng hạn như khi Pfizer và AstraZeneca thử nghiệm vaccine, họ không biết vaccine có hiệu quả hơn placebo (vaccine giả) hay không. Và, trong tình huống khẩn cấp, thử nghiệm lâm sàng theo mô hình truyền thống của họ đáp ứng Nguyên tắc Đối trọng.

Nguyên lí Đối trọng còn mở rộng sang cấp độ cá nhân, gọi là “Personal Equipoise“. Nguyên lí Đối trọng Cá nhân phát biểu rằng bác sĩ (hay người chăm sóc bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng) hoàn toàn không biết gì về tác dụng hay tác hại của vaccine đối với tình nguyện viên. Nói cách khác, bác sĩ không hề biết vaccine thật hữu hiệu như vaccine giả.

2. “Thử nghiệm thứ phát”

Thử nghiệm thứ phát (secondary clinical trial) là một khái niệm tương đối mới, nhưng rất liên quan đến tình hình hiện nay về thử nghiệm vaccine. Chúng ta biết rằng trên thế giới có rất nhiều vaccine đang được phát triển và đã qua thử nghiệm giai đoạn I và II. Nhưng đồng thời, chúng ta cũng biết rằng thế giới đã có một số vaccine được ‘chứng minh’ là có hiệu quả tốt (Pfizer, Moderna, JJ, AstraZeneca,v.v.)

Câu hỏi đặt ra là thử nghiệm RCT truyền thống có còn thích hợp hay không, có đáp ứng Nguyên lí Đối trọng không?

Quan điểm chung là không. Tại sao? Tại vì chúng ta đã có vaccine có hiệu quả. Nếu thử nghiệm vaccine mới theo mô hình RCT truyền thống, phân nửa tình nguyện viên sẽ được tiêm chủng vaccine giả, và điều này đặt ra vấn đề y đức. Tình nguyện viên sẽ hỏi “Tại sao bác sĩ tiêm vaccine giả trong khi có vaccine thật đã được chứng minh là có hiệu quả?” Bác sĩ rất khó trả lời, bởi vì nguyên tắc đầu tiên của y khoa là “Trước hết, không hại người” hay “First, Do No Harm”.

Thành ra, các hội đồng y đức nghiêng về mô hình thử nghiệm cách tân. Theo mô hình này, nhà nghiên cứu được phép thử nghiệm vaccine mới, nhưng với điều kiện không có nhóm vaccine giả. Thay vì dùng vaccine giả làm nhóm chứng, nhà nghiên cứu dùng vaccine hiện hành đã được phê chuẩn và đang được sử dụng.

Với mô hình RCT cách tân, nhà nghiên cứu không vi phạm y đức. Nhà nghiên cứu vẫn không biết vaccine mới có hiệu quả bằng hay thấp hơn vaccine hiện hành, và do đó, thử nghiệm này đáp ứng Nguyên lí Đối trọng.

3. Vấn đề thiết kế

Với mô hình RCT cách tân — cũng có thể xem là một RCT ‘head-to-head’ — tình nguyện viên đều có lợi vì họ không được tiêm vaccine giả. Nhưng vấn đề đặt ra là làm sao diễn giải kết quả nghiên cứu?

Giả dụ như sau khi nghiên cứu xong, kết quả cho thấy xác suất bị nhiễm ở nhóm vaccine hiện hành là 1.0%, và nhóm vaccine mới [đang thử nghiệm] là 1.2%. Chúng ta có thể nào nói vaccine mới tốt hơn vaccine hiện hành? Câu trả lời là còn tuỳ thuộc vào cỡ mẫu nghiên cứu (tức bao nhiêu tình nguyện viên trong mỗi nhóm).

Nhưng số cỡ mẫu lại tuỳ thuộc vào giả thuyết nghiên cứu. Tôi nghĩ giả thuyết nghiên cứu là vaccine mới không thấp hơn vaccine hiện hành. Nói theo thuật ngữ RCT là non-inferiority. Nhưng với giả thuyết như vậy thì nhà nghiên cứu phải xác định ngưỡng khác biệt giữa hai nhóm bao nhiêu để được xem là “không thấp” hơn vaccine hiện hành. Gọi P1 và P2 là xác suất nhiễm ở nhóm vaccine mới và vaccine hiện hành, giả thuyết vô hiệu phát biểu rằng:

(P1 – P2) < d

Nếu sự khác biệt giữa P1 và P2 dưới ngưỡng d, nhà nghiên cứu có thể nói rằng vaccine mới không thấp hơn vaccine hiện hành. Do đó, cần phải xác định d.

Tôi thử tưởng tượng rằng nếu P1 là 1.0% và P2 là 1.5%, và nếu d = 0.9% (rất rộng rãi) thì có thể xem là không thấp hơn. Với xác suất dương tính giả là 5% và độ nhạy nghiên cứu là 90%, nhà nghiên cứu cần bao nhiêu tình nguyện viên?

Chỉ cần làm vài phép tính, câu trả lời là 36800 người. Trong số đó, phân nửa sẽ tiêm vaccine mới và phân nửa sẽ tiêm vaccine hiện hành. Dĩ nhiên, kết quả tính toán đó tuỳ thuộc vàp các giả định trên.

Nhưng kết quả đó cũng cho thấy rằng một thử nghiệm lâm sàng theo “mô hình cách tân” (tức 2 vaccine thật) để đáp ứng Nguyên lí Đối trọng, thì nhà nghiên cứu cần phải tuyển ít nhứt là 37,000 tình nguyện viên.

Tôi nghĩ trong bối cảnh hiện nay, nếu một nhà sản xuất vaccine Việt Nam muốn thử nghiệm vaccine mới, họ nên chọn mô hình cách tân với 2 vaccine thật (thay vì mô hình truyền thống với nhóm vaccine giả) để đảm bảo lợi ích và giảm thiểu phản ứng phụ cho tất cả tình nguyện viên.