Tag Archives: vaccine made in Vietnam

Nghiên cứu hiệu quả vaccine: thiết kế adaptive, cỡ mẫu, y đức và tính minh bạch

Nhà sản xuất vaccine ở VN cho biết sẽ làm nghiên cứu về hiệu quả vaccine trên 13,000 người trong 10 ngày, và sắp tới sẽ làm trên 1 triệu người. Nếu đúng vậy thì đây có lẽ là một thử nghiệm vaccine lớn nhứt trong lịch sử y khoa. Trong cái note này tôi xin chia sẻ cùng các bạn rằng:

(a) mô hình thử nghiệm lâm sàng ‘adaptive’ rất phức tạp và đòi hỏi nhiều tham số khoa học;

(b) cỡ mẫu 13000 người có thể sẽ không cho ra kết quả đáng tin cậy, và mô phỏng cho thấy nghiên cứu có nguy cơ dương tính giả cao;

(c) thử nghiệm vaccine trên quân nhân đặt ra vấn đề y đức, và kết quả có thể khái quát hoá hay áp dụng cho công chúng là một câu hỏi chưa được giải đáp; và

(d) tính minh bạch trong khoa học rất quan trọng, nhưng thử nghiệm này thì hoàn toàn không đạt tính minh bạch đó.

Tóm tắt nghiên cứu

Có thể tóm tắt những thông tin căn bản về thử nghiệm này đã được công bố trên trang clinicaltrials.gov ngày 11/6/2021 [1] và tóm tắt như sau:

  • Đây là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, được thiết kế theo mô hình adaptive, đa trung tâm, có nhóm chứng. Thử nghiệm sẽ bắt đầu từ ngày 7/6/2021, và dự kiến sẽ kết thúc vào ngày 7/8/2022, tức 304 ngày. (Chú ý là thông tin đăng kí ngày 11/6, nhưng thật ra đã làm nghiên cứu từ 7/6).
  • Số lượng tình nguyện viên được dự kiến là 13,000 người. Tất cả các tình nguyện viên tuổi từ 18 trở lên, và đựa chia thành 3 nhóm: 18 – 45, 45 – 60, và trên 60.
  • Tình nguyện viên được chia thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên, theo tỉ số 2:1. Có nghĩa là cứ 1 người nhận giả dược (vaccine giả) thì có 2 người được tiêm vaccine thật.
  • Mỗi tình nguyện viên sẽ được tiêm 2 liều vaccine (bất kể giả hay thật), và 2 liều này cách nhau 28 ngày.
  • Masking 4 nhóm: Tình nguyện viên, bác sĩ, người chủ trì nghiên cứu, và người đánh giá outcome sẽ không biết tình nguyện viên nhận vaccine thật hay giả.

Tôi nghĩ những thông tin trên đã cung cấp vài chi tiết chánh về công trình nghiên cứu / thử nghiệm vaccine made in Vietnam. Nhìn chung thì bản đăng kí cũng có format giống như những bản đăng kí khác, nhưng có ít thông tin hơn.

Chẳng hạn như phần tài liệu tham khảo về vaccine trước khi làm thử nghiệm giai đoạn 3: Pfizer cung cấp hàng loạt bài báo khoa học cơ bản, phase 1 và 2 trước khi đến giai đoạn 3. Ai cũng có thể xem qua dễ dàng. Nanogen không cung cấp một bài báo nào, không biết bao nhiêu phản ứng phụ và an toàn ra sao.

Nếu tôi là nhà sản xuất, tôi sẽ làm như hãng Pfizer, cung cấp đề cương nghiên cứu để cộng đồng khoa học có thể đánh giá. Nhưng rất tiếc những thông tin đó chưa đến với cộng đồng khoa học.

Để các bạn có chút ý tưởng và so sánh tại sao tôi nói ‘ít thông tin’, các bạn có thể đọc đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer [2, 3] mà theo tôi là rất chuẩn mực về khoa học. Đề cương này công bố trước khi làm nghiên cứu. Các bạn nào học hay muốn biết về phương pháp nghiên cứu RCT thì nên đọc đề cương này. Dưới đây, tôi sẽ bàn qua vài khía cạnh trong thiết kế và phân tích RCT để các bạn có thể có cái nhìn khách quan hơn về nghiên cứu vaccine.

1. Tiêu chí lâm sàng

Theo thông tin trên [1]thì tiêu chí quan trọng nhứt là số người bị nhiễm Covid-19, bất cứ mức độ nặng nhẹ. Nhiễm sẽ được xác định bằng RT-PCR. Số ca nhiễm chỉ ghi nhận sau 14 ngày được tiêm liều thứ 2 và được theo dõi cho đến cuối nghiên cứu. Tôi nghĩ tiêu chí này như vậy là hợp lí với tiêu chuẩn khoa học. Càng hợp hơn nếu kết quả xét nghiệm được làm ‘mù’ cho 4 nhóm thành viên trong nghiên cứu (tình nguyện viên, bác sĩ, nhà nghiên cứu, và người đánh giá outcome).

Tuy nhiên, đây là một nghiên cứu theo mô hình adaptive (sẽ nói thêm dưới đây), nên cần phải chỉ ra số ca nhiễm trong mỗi thời điểm theo dõi thì sẽ thuyết phục hơn. Hiện nay thì thông tin này không có.

2.  Mô hình ‘Adaptive Trial’

Theo thông tin cung cấp thì đây là một nghiên cứu được thiết kế theo mô hình adaptive trial. Có lẽ nhiều bạn không hay chưa nghe qua mô hình này. Là người từng tham gia và tư vấn về mô hình adaptive cho các công ti dược, tôi xin giải thích ngắn gọn để các bạn nắm được ‘câu chuyện’.

Mô hình nghiên cứu RCT truyền thống đòi hỏi chúng ta phải tính toán số cỡ mẫu (ví dụ như 1000 người) cần thiết ngay từ lúc trước khi nghiên cứu. Nhà nghiên cứu chỉ phân tích dữ liệu sau khi đã kết thúc nghiên cứu với 1000 người (hay xấp xỉ). Nhà nghiên cứu không được phép phân tích dữ liệu trong khi nghiên cứu đang diễn ra. (Tuy nhiên, hội đồng theo dõi an toàn và dữ liệu — Data Safety Monitoring Committee hay DSMC có quyền xem xét dữ liệu trong thời gian nghiên cứu, và họ có thể ra lệnh ngưng nghiên cứu giữa chừng nếu vaccine không có hiệu quả khả quan).

Mô hình nghiên cứu RCT adaptive (hay còn gọi là ‘Bayesian Adaptive Trial‘ — BAT) thì khác với mô hình truyền thống, vì nhà nghiên cứu có thể phân tích dữ liệu k lần trong thời gian nghiên cứu diễn ra. Số lần phân tích (k) phải được xác định trước khi làm nghiên cứu (xem hình minh hoạ).

  • Khởi đầu, một nhóm tình nguyện viên sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1;
  • Sau một thời gian theo dõi, nhà nghiên cứu mở hồ sơ và phân tích dữ liệu của nhóm đầu xem vaccine có hiệu quả ở mức độ VE1 hay không (VE1 là con số được xác định trước);
  • Nếu vaccine có hiệu quả thấp hơn VE1, nghiên cứu sẽ ngưng; nếu hiệu quả cao hơn VE1, tiếp tục nghiên cứu và một nhóm tình nguyện viên thứ hai sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên, nhưng lần này thì nhóm vaccine có nhiều người hơn nhóm chứng. Tại sao? Tại vì vaccine có hiệu quả, nên chúng ta không thể chia nhóm theo tỉ số 1:1 như ban đầu nữa;
  • Sau một thời gian theo dõi, nhà nghiên cứu mở hồ sơ và phân tích dữ liệu của nhóm thứ hai và nhóm đầu tiên xem vaccine có hiệu quả ở mức độ VE2 hay không (VE2 là con số được xác định trước);
  • Nếu vaccine có hiệu quả thấp hơn VE2, nghiên cứu sẽ ngưng; nếu hiệu quả cao hơn VE2, tiếp tục nghiên cứu và một nhóm tình nguyện viên thứ ba sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên, nhưng lần này thì nhóm vaccine có nhiều người hơn nhóm chứng.
  • Và cứ thế mà tiếp tục cho đến khi nghiên cứu kết thúc.

Giản đồ minh hoạ cho thử nghiệm lâm sàng theo mô hình adaptive.

Nghiên cứu theo mô hình adaptive rất phức tạp. Tôi mô tả như trên là đơn giản hoá mô hình, vì trong thực tế thì còn nhiều tham số khác cần phải xác định. Không chỉ xác định số tình nguyện viên, số ca nhiễm cần phải quan sát để đủ độ tin cậy, hiệu quả VE qua các lần phân tích, mà còn xác định luật phân bố xác suất của số ca nhiễm (rất khó), chỉ số futility (càng khó hơn) để ngừng hay tiếp tục thử nghiệm. Về mặt hậu cần, vấn đề nhân sự, cung cấp thuốc/vaccine, thu thập dữ liệu, và nhứt là phương pháp ngẫu nhiên hoá phải thay đổi liên tục để thích ứng (đúng với chữ ‘adaptive’) với kết quả mới.

Các bạn có thể xem đề cương của Pfizer (trang 112) [2], họ nói rõ rằng (trước khi làm nghiên cứu) là họ sẽ phân tích 5 lần trong quá trình nghiên cứu. Mỗi lần họ đề ra một chỉ số về hiệu quả vaccine VÀ số ca nhiễm cần thiết như là cái ngưỡng phải vượt qua. Nếu không vượt qua thì phải ngưng thử nghiệm đề không làm phiền tình nguyện viên và không vi phạm y đức.

Bởi vì cứ mỗi lần phân tích tại mỗi thời điểm như thế sẽ tăng nguy cơ (xác suất) dương tính giả cao, nên nhà nghiên cứu phải cẩn thận xác định xác suất dương tính giả thật thấp để đảm bảo kết quả nghiên cứu là đáng tin cậy. Làm nghiên cứu theo mô hình adaptive đòi hỏi phải có một đội (không phải 1 người) chuyên gia thống kê có kinh nghiệm về phương pháp Bayes để theo dõi và đánh giá mỗi bước. Ngoài ra, nghiên cứu adaptive cần có một software chuyên dụng để tính toán trong mỗi bước nghiên cứu.

Trong trường hợp vaccine made in Vietnam, chúng ta không thấy nhà sản xuất đưa ra bất cứ đề cương nghiên cứu nào. Họ chỉ nói là làm theo mô hình adaptive, nhưng hoàn toàn không đưa ra bất cứ giả định đằng sau mô hình này (vì phương pháp Bayes đòi hỏi phải có thông tin tiền định), không cho biết là sẽ phân tích bao nhiêu lần, và mỗi lần hiệu quả phải bao nhiêu để ngưng hay tiếp tục thử nghiệm.

Không có những thông tin trên, nhà nghiên cứu có thể làm bất cứ điều gì để đạt mục tiêu về hiệu quả, nhưng kết quả phân tích như thế thì không thể xem là minh bạch và khoa học tính. Những thông tin này vô cùng quan trọng để đánh giá kết quả nghiên cứu sau khi đã thử nghiệm xong.

3.  Vấn đề cỡ mẫu

Nhà sản xuất đưa ra một con số về cỡ mẫu rất tròn trĩnh: 13,000 người. Còn Pfizer thì đưa ra con số hơi khó nhớ: 43,998 người. Tôi tự hỏi tại sao không là 44,000 người cho dễ nhớ? Dĩ nhiên, họ cũng có thể cho ra con số đó, nhưng họ lại chọn con số 43,998 người, vì họ muốn gởi một thông điệp đến người đọc là ‘chúng tôi đã xem xét cẩn thận, và đã tính toán theo phương pháp thống kê rồi.’ Đưa ra một con số tròn trĩnh rất dễ bị hiểu lầm, vì người đọc có thể nghĩ đó là một kiểu tính nhẫm, chẳng có khoa học gì cả, và suy nghĩ như thế có thể không công bằng cho nhóm nghiên cứu.

Quả thật là họ (Pfizer) đã tính toán rất cẩn thận. Nếu các bạn đọc từ trang 99 của đề cương nghiên cứu [2], các bạn sẽ thấy nhóm nghiên cứu lí giải số cỡ mẫu cần thiết một cách chi tiết. Số cỡ mẫu cho giai đoạn I, II và III được tính toán dựa trên giả thuyết nghiên cứu và hiệu quả dự kiến của vaccine. Họ phát biểu giả thuyết hết sức cụ thể, mà bất cứ ai có chút kinh nghiệm nghiên cứu khoa học đều có thể hiểu.

Vấn đề không chỉ là cần bao nhiêu tình nguyện viên, mà là cần bao nhiêu người bị nhiễm. Số người bị nhiễm càng nhiều thì kết quả càng có độ tin cậy cao. Nếu một nghiên cứu mà chỉ có 2-5 người bị nhiễm trong một nhóm thì chưa đủ để loại bỏ khả năng kết quả đó là ngẫu nhiên. Do đó, người ta phải xem xét đến yếu tố ngẫu nhiên bằng cách đặt thêm một tham số khác cho ước tính cỡ mẫu: đó là xác suất đạt một hiệu quả có ý nghĩa lâm sàng.

Trang 112 của đề cương [2] nói rõ các thông tin tiền định cho một thử nghiệm lâm sàng theo mô hình Bayes (adaptive trial). Những ai biết về Bayes sẽ thấy thoải mái với thông tin tiền định họ đưa ra là ‘a minimally informative beta prior, beta (0.700102, 1)’, vì phân bố này cho thấy họ khách quan. Chẳng hạn như nhóm nghiên cứu Pfizer xác định rằng họ phải có 32 ca nhiễm và hiệu quả vaccine phải đạt 76.9% trong phân tích đầu tiên để có thể tiếp tục nghiên cứu.

Theo tôi tính [4] thì số cỡ mẫu cần thiết phải trên 23,000 người. Tôi có trình bày chi tiết về giả định của tính toán để các bạn có thể kiểm tra và tham khảo. Dĩ nhiên, những giả định của tôi có thể không chính xác (rất khó), thậm chí sai (vì bảo thủ). Nhưng tôi nghĩ con số 13,000 người tình nguyện là quá thấp cho một thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả vaccine. (Trong cái note dưới đây tôi thử làm mô phỏng để cho thấy rằng con số 13,000 tình nguyện viên trong bối cảnh lây nhiễm hiện nay có thể không cho ra kết quả đáng tin cậy). Tất cả các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III về vaccine trước đây đều có số cỡ mẫu từ ~24,000 đến 45,000 người (xem bảng số liệu tôi tóm tắt).

Cỡ mẫu và các tham số nghiên cứu của các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả vaccine thuộc hãng Pfizer, Moderna, Janssen, và AstraZeneca

Khía cạnh cỡ mẫu còn quan trọng hơn vì nhà sản xuất định chia nhóm theo tỉ số 2:1 (2 người nhận vaccine thật và người nhận vaccine giả). Theo cách chia này, nghiên cứu sẽ có chừng 8700 người nhận vaccine thật và 4300 người nhận vaccine giả (nhóm chứng). Nếu tỉ lệ nhiễm trong nhóm chứng là 0.005 và nếu hiệu quả vaccine như nhà sản xuất dự kiến là 90%, thì nghiên cứu sẽ ghi nhận:

  • 22 người trong nhóm chứng bị nhiễm;
  • 4 người trong nhóm vaccine bị nhiễm.

Tính toán thêm, chúng ta sẽ thấy khoảng tin cậy 95% của tỉ số odds sẽ dao động từ 0.02 đến 0.26. Nói cách khác, khoảng tin cậy quá rộng (vì phần trên của khoảng tin cậy cao gấp 13 lần phần dưới). So với vaccine của Pfizer, khoảng tin cậy 95% của tỉ số odds là từ 0.024 đến 0.10, tức là tỉ số phần trên : phần dưới chỉ 4.2 lần. Điều này có nghĩa là nếu vaccine made in Vietnam có hiệu quả 95% thì với số cỡ mẫu 13,000 thì độ tin cậy vẫn rất thấp.

4.  Khía cạnh y đức

Theo thông tin [1] thì thử nghiệm Nanocovax chỉ mới bắt đầu ngày 7/6/2021 và dự kiến 7/8/2022 mới xong. Tuy nhiên, chỉ trong vòng chưa đầy 20 ngày, đã có 1000 người tham gia. Nhà sản xuất còn cho biết rằng họ sẽ hoàn tất tiêm 13,000 người trong vòng 10 ngày tới (tức hoàn thành trước thời hạn thông báo là 8/2022).

Một trong những điều kiện nhóm nghiên cứu có thể làm nhanh như vậy là các tình nguyện viên chủ yếu là quân nhân. Việc thử nghiệm vaccine (hay thuốc nói chung) trên quân nhân lúc nào cũng gây ra nhiều tranh cãi về vấn đề y đức [5].

Quân đội họ có kỉ luật rất nghiêm và sự tuân thủ lệnh của cấp trên là tuyệt đối. Chính vì hai đặc tính đó mà các chuyên gia RCT quan tâm là khi làm thử nghiệm RCT trên quân nhân. Mối quan tâm chánh là quân nhân (tình nguyện viên) có thể không có quyền tự do như quần chúng ngoài cộng đồng trong việc đồng ý hay không đồng ý tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng [6].

Quan tâm về y đức trong thử nghiệm vaccine và thuốc trên quân đội. Nguồn: The Guardian

Nói cách khác, sự ‘tự nguyện’ của quân nhân không giống như sự tự nguyện của chúng ta, những người ngoài quân đội. Chúng ta có thể từ chối tham gia thử nghiệm bất cứ lúc nào, mà không ai có quyền hỏi tại sao, càng không có quyền đe doạ (vi phạm luật pháp). Thành ra, câu hỏi là quân nhân có được tự nguyện như chúng ta và có quyền không được/bị đe doạ hay ép buộc.

Tự nguyện là yếu tố số 1 cho thử nghiệm lâm sàng trên người. Tự nguyện là nền tảng của Tuyên bố Nuremberg Code (1947), và người ta dùng điều này để truy tố các bác sĩ Đức Quốc Xã khi thí nghiệm trên người mà họ không tự nguyện tham gia. Thành ra, các chuyên gia về y đức rất quan tâm đến các thí nghiệm trên quân nhân, bởi vì họ là những người phải theo tuân theo lệnh trong hệ thống chỉ huy, và do đó có thể hạn chế khả năng đi đến quyết định trong điều kiện không bị ràng buộc.

Ở Úc, vào năm ngoái, một nhóm nghiên cứu thuộc Bộ Quốc Phòng Úc tiến hành một thử nghiệm lâm sàng trên quân nhân về một loại thuốc chống sốt rét (chloroquine) để điều trị bệnh nhân Covid-19. Nghiên cứu này gây ra khá nhiều tranh cãi, vì thứ nhứt chưa ai có chứng cứ về chloroquine có thật sự có hiệu quả cho bệnh nhân Covid-19 mà đã làm thử nghiệm giai đoạn III.  Có dân biểu còn chất vấn thử nghiệm này là đặt quân đội trong tình huống bất lợi. Các chuyên gia về dịch tễ học và bệnh truyền nhiễm cũng phê phán thử nghiệm này  [5].

Hội cựu chiến binh thì cho rằng quân nhân trở thành ‘chuột bạch’ cho một thí nghiệm có quá nhiều câu hỏi. Nhưng vấn đề lớn nhứt được đặt ra lúc đó là y đức. Người ta hỏi quân nhân có thật sự tự nguyện tham gia hay không khi mà họ được thông báo bởi cấp chỉ huy. Trong hội đồng y đức, có 2 người không đồng ý, và nghiên cứu phải tạm ngừng một thời gian trước khi tiếp tục. Nhưng bây giờ thì chúng ta biết rằng thuốc này vô dụng cho bệnh nhân Covid-19.

Bài học từ Úc và nhiều nghiên cứu trên quân nhân trước đây [7] cho thấy thử nghiệm trên quân nhân tuy dễ nhưng lại đặt ra nhiều vấn đề y đức. Quân đội là một quần thể đặt biệt (trẻ tuổi, khoẻ mạnh, kỉ luật thép), rất khác với những người như chúng ta ngoài cộng đồng, và có thể tỉ lệ lây nhiễm của họ rất thấp. Tình hình này đặt ra vấn đề khác là: kết quả nghiên cứu ở quân nhân có áp dụng cho chúng ta ngoài cộng đồng hay không?

Nghiên cứu trên 1 triệu người?

Không chỉ hoàn tất tiêm 13,000 người trong vòng 10 ngày, nhà sản xuất còn thử nghiệm vaccine trên … 1 triệu người ở giai đoạn 3C. Họ còn cho biết “đây là một trong những nghiên cứu có quy mô lớn nhất trên thế giới về vaccine.” [8].

(Thú thiệt, tôi chưa nghe đến thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3C. Tôi biết thử nghiệm 3A và 3B. Giai đoạn 3A nhằm mục tiêu là có dữ liệu có ý nghĩa thống kê như là chứng cớ về hiệu quả và an toàn, cần thiết cho các nhà chức trách y tế phê chuẩn. Giai đoạn 3B, không hẳn là cần thiết, được thực hiện trước khi phê chuẩn, chủ yếu để công bố, chớ không phải để nộp hồ sơ cho nhà chức trách y tế. Tôi không hiểu thử nghiệm giai đoạn 3C là để làm gì.)

Nếu làm trên 1 triệu người thì quả thật đây là công trình lớn nhứt trong lịch sử nghiên cứu RCT trên thế giới. Trong y khoa, tôi chỉ biết có duy nhứt một công trình nghiên cứu với 1 triệu phụ nữ ở Anh [9] và nghiên cứu gen ở Mĩ [10], nhưng đây là nghiên cứu quan sát chớ không phải RCT. Nếu làm trên 1 triệu người thì nhà sản xuất sẽ đi vào lịch sử y khoa đã làm được một nghiên cứu RCT lớn nhứt thế giới.

Nhưng câu hỏi là có cần nghiên cứu trên 1 triệu người để biết hiệu quả và an toàn của vaccine? Theo tôi thì không. Không thể và không nên đưa ra một con số mà không có cơ sở khoa học đằng sau. Cơ sở khoa học của số lượng tình nguyện viên cho một nghiên cứu phụ thuộc vào:

(a) tỉ lệ bị nhiễm trong cộng đồng;

(b) hiệu quả của vaccine;

(c) độ tin cậy của chỉ số hiệu quả vaccine; và

(d) tỉ lệ dương tính giả và tỉ lệ âm tính giả.

Tỉ lệ nhiễm càng thấp, cỡ mẫu cần thiết càng cao. Tình trạng này cũng giống như ‘mò kim đáy biển’: kim càng nhiều thì không cần nỗ lực quá cao để tìm được 1 cái, nhưng nếu số kim quá ít, thì rất khó tìm nó. Hiệu quả vaccine càng thấp, cỡ mẫu cần thiết càng cao; hiệu quả càng cao thì cỡ mẫu cần thiết càng thấp. Độ tin cậy của hiệu quả vaccine càng cao thì số cỡ mẫu càng cao. Các bạn không cần phải có kiến thức gì cao siêu về thống kê học để cảm nhận tính hợp lí của những phát biểu trên.

Cỡ mẫu có liên quan đến y đức [11], và do đó cách xác định cỡ mẫu cũng phải dựa vào những nguyên tắc về y đức [12]. Nếu giả dụ như nghiên cứu dựa vào các tham số (a) đến (d) cần [ví dụ] 1000 bệnh nhân, nhưng nhà nghiên cứu lại tuyển 500 người thì kết quả nghiên cứu sẽ không có ý nghĩa gì cả (vì không đủ cỡ mẫu), và như thế là vi phạm y đức. Vi phạm y đức là vì nhà nghiên cứu đã gây nguy hiểm và phiền toái cho hàng 500 người dù biết rằng nghiên cứu đó chẳng cung cấp dữ liệu có ý nghĩa. Nhưng nếu nghiên cứu tuyển 2000 người thì cũng vi phạm y đức, vì nghiên cứu chỉ cần 1000 thì tại sao lại gây phiền toái và nguy hiểm cho 2000 người.

Do đó, không phải cứ có nhiều cỡ mẫu là tốt. Nguyên tắc số 1 của y khoa là ‘First, do no harm’ (Trước tiên, không hại người). Cỡ mẫu quá thấp hay quá cao so với số cần thiết đều vi phạm nguyên tắc số 1 này. Vậy thì thử nghiệm trên 1 triệu người cho mục đích gì, trong khi thử nghiệm giai đoạn IIIa sắp xong và trên thế giới chưa có nhóm nghiên cứu nào làm như thế.

Tính minh bạch trong nghiên cứu khoa học

Cách đây vài ngày, một tin làm giới nghiên cứu vaccine quan tâm: đó là vaccine ‘CureVac’ do Tesla tài trợ và tập đoàn GlaxoSmithKline đứng đằng sau. CureVac bị thất bại trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. Năm ngoái, đây là vaccine mRNA (giống như Pfizer và Moderna) ‘nóng’ trên thế giới, vì kết quả nghiên cứu giai đoạn I và II rất triển vọng. Ngay cả TT Trump cũng hi vọng vào vaccine này. Thế nhưng kết quả ban đầu của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cho thấy vaccine chỉ đạt hiệu quả 47% [13, 14]. Theo qui định của WHO, thì hiệu quả 51% trở lên mới được đánh giá là có ‘hiệu quả’.

Tính minh bạch rất quan trọng trong nghiên cứu khoa học. Ngày nay, qui trình và dữ liệu về nghiên cứu khoa học không còn là ‘bí mật’ của nhà nghiên cứu nữa, mà phải được công bố để công chúng có thể truy cập được và đánh giá. Thật vậy, kết quả của tất cả các thử nghiệm lâm sàng được công bố trên các tập san hàng đầu như New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA, và BMJ đều bắt buộc kèm theo (i) đề cương nghiên cứu; (ii) dữ liệu gốc; và (iii) kế hoạch phân tích. Ngoài ra, nhà khoa học chỉ công bố trên báo chí phổ thông sau khi kết quả đã được công bố trên một tập san có bình duyệt (còn gọi là Qui ước Ingelfinger) [15].

Ngay cả trước khi làm thử nghiệm lâm sàng, nhà nghiên cứu bắt buộc phải: (i) công bố kết quả nghiên cứu cơ bản và những kết quả làm tiền đề cho việc phát triển vaccine; (ii) đăng kí công trình nghiên cứu trên một trang web công như clinicaltrials.gov; và (iii) công bố đề cương nghiên cứu, với đầy đủ chi tiết về mục tiêu, phương pháp thiết kế, lí giải số bệnh nhân cần thiết cho thử nghiệm, tiêu chuẩn chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu, kế hoạch phân tích dữ liệu.

Niềm tin của công chúng vào vaccine đang ở giai đoạn thử thách nghiêm trọng. Một điều tra xã hội ở Mĩ cho thấy 62% người Mĩ lo ngại rằng Cục quản lí dược và thực phẩm Mĩ (FDA) vội vã phê chuẩn các vaccine mà không qua các qui trình đảm bảo chất lượng và hiệu quả [16]. Điều đáng nói là chỉ có 25% người được hỏi tin vào CDC của Mĩ và chỉ 21% thật sự muốn tiêm vaccine.

Một khi niềm tin của công chúng vào vaccine bị sứt mẻ thì rất khó khôi phục niềm tin đó. Thiếu niềm tin vào vaccine có thể dẫn đến những hệ luỵ quan trọng. Công chúng có thể cảm thấy miễn cưỡng tiêm vaccine covid-19, và sự miễn cưỡng này sẽ làm cho mục tiêu miễn dịch cộng đồng không đạt được. Chỉ có minh bạch trong khoa học mới khôi phục được niềm tin của công chúng về hiệu quả và an toàn của vaccine.

Tóm lại, tính minh bạch trong việc thử nghiệm ‘vaccine made in Vietnam’ chưa đạt được tiêu chuẩn mà các thử nghiệm vaccine khác như của Pfizer [2] tuân theo, nhưng có lẽ do điều kiện bên VN còn khó khăn. Những thông tin đăng kí [1] càng đặt ra vài vấn đề liên quan đến khía cạnh mô hình và các tham số của mô hình nghiên cứu, cỡ mẫu (số tình nguyện viên) cho nghiên cứu, và y đức. Mô hình nghiên cứu ‘adaptive‘ tuy rất hấp dẫn nhưng khó thực hiện vì các tham số cần thiết rất khó xác định. Số cỡ mẫu 13,000 người có lẽ còn thấp trong điều kiện mà nguy cơ nhiễm không cao ở Việt Nam (không cao so với các nước khác trên thế giới). Vấn đề thử nghiệm trên quân nhân đặt ra nhiều câu hỏi về y đức và khả năng khái quát hoá của kết quả từ thử nghiệm đó cho cộng đồng dân số.

Xin gới thiệu bài phỏng vấn tôi của phóng viên Đỗ Thiện (báo PLTPHCM ngày 26/6/2021).

____

[1] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04922788

Tiêu chí lâm sàng chánh:

  • Số người bị nhiễm Covid-19, bất cứ mức độ nặng nhẹ. Nhiễm sẽ được xác định bằng RT-PCR. Số ca nhiễm chỉ ghi nhận sau 14 ngày được tiêm liều thứ 2 và được theo dõi cho đến cuối nghiên cứu.
  • Phần trăm tình nguyện viên báo cáo bị các phản ứng nghiêm trọng cần phải điều trị. Số ca này được ghi nhận từ liều đầu tiên cho đến 1 năm sau.
  • Giá trị trung bình nhân (geometric mean) của nồng độ Anti-S IgS tại mỗi thời điểm (khởi đầu, 42, 180 và 365 ngày) trong một nhóm nhỏ tình nguyện viên.
  • Giá trị trung bình của SARS-Cov-2 trong máu tại mỗi thời điểm (khởi đầu, 42, 180 và 365 ngày) trong một nhóm nhỏ tình nguyện viên.

Tiêu chuẩn chọn

Những người sau đây sẽ được chọn vào thử nghiệm:

  • Nam hoặc nữ tuổi từ 18 trở lên
  • Nếu là nữ: không đang mang thai hay tiềm năng mang thai hay tự nguyện dùng thuốc ngừa thao 30 ngày trước khi tiêm vaccine cho đến tháng thứ 6 sau khi xong liều 2 vaccine.
  • Tự nguyện kí tên trên giấy đồng thuận tham gia vào công trình nghiên cứu.
  • Có khả năng và tự nguyện tham gia vào các hoạt động trong nghiên cứu.
  • Tình nguyện viên với HIV, HBV, HCV cần phải có hồ sơ y tế được xác định là ổn định trong 6 tháng trước khi tầm soát vào công trình nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ

Những người sau đây sẽ không được tham gia vào thử nghiệm lâm sàng:

  • Tình nguyện viên với những bệnh không ổn định trên 3 tháng trước khi tham gia vào nghiên cứu (những bệnh có diễn biến xấu cần phải nhập viện hay thay đổi thuốc điều trị).
  • Những người có dự kiến được tiêm một vaccine nào đó 45 ngày trước liều vaccine thử nghiệm đầu tiên.
  • Những người từng được tiêm vaccine Covid-19 trước đây.
  • Những người có tiền sử Covid-19.
  • Những người có tiền sử dị ứng hay sốc phản vệ đối với các tiêm chủng bất cứ vaccine nào trước đây.
  • Những người có dự tính mang thai hay có dự tính ngưng dùng thuốc ngừa thai trong thời gian tiêm chủng đến 6 tháng sau khi tiêm liều 2 của vaccine.
  • Những người có những bệnh chảy máu / cầm máu hoặc dùng các thuốc anticoagulants (thuốc chống đông máu).
  • Những người mắc bệnh ung thư hay đang được điều trị ung thư.
  • Những người dùng các thuốc ức chế miễn dịch hoặc các loại thuốc can thiệp vào hệ miễn dịch trong vòng 3 tháng tước khi tiêm liều 1 của vaccine (thuốc steroid).
  • Những phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú sữa mẹ.

[2] Đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer (giai đoạn III): https://cdn.pfizer.com/pfizercom/2020-11/C4591001_Clinical_Protocol_Nov2020.pdf

[3] Đề cương nghiên cứu vaccine của Pfizer (giai đoạn I, II):  https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2034577/suppl_file/nejmoa2034577_protocol.pdf

[4] https://nguyenvantuan.info/2021/06/24/can-thu-nghiem-vaccine-tren-bao-nhieu-nguoi-de-co-ket-qua-tin-cay

[5] https://www.theguardian.com/australia-news/2020/apr/22/fears-australian-military-personnel-will-be-harmed-by-coronavirus-drug-trials

[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1197/j.aem.2005.05.037

[7] https://www.encyclopedia.com/science/encyclopedias-almanacs-transcripts-and-maps/military-personnel-research-subjects

[8] https://tuoitre.vn/thu-tuong-lam-viec-voi-cong-ty-kien-nghi-cap-phep-khan-vac-xin-nano-covax-20210625212715302.htm

[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC13913

[10] https://www.sciencemag.org/news/2019/05/nih-says-its-1-million-person-health-study-good-start

[11] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1714734/

[12] https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-016-1277-5

[13] https://www.clinicaltrialsarena.com/news/curevac-vaccine-efficacy-criteria

[14] https://www.nature.com/articles/d41586-021-01661-0

[15] http://vietsciences.free.fr/khaocuu/congtrinhkhoahoc/ingelfinger.htm

[16] https://time.com/5887777/rushed-vaccine-democrats-republicans

Mô phỏng nghiên cứu RCT

Trong điều kiện chưa có dữ liệu, chúng ta có thể thực hiện một mô phỏng (simulation) nho nhỏ. Trong mô phỏng này, tôi tưởng tượng một nghiên cứu:

  • gồm n tình nguyện viên (n có thể là 13000 hay 23000 hay 40000), được chia thành 2 nhóm theo tỉ số 1:1;
  • số người sẽ bị nhiễm là n*p, trong đó p là xác suất nhiễm (có thể 0.005 làm chuẩn vì VN có số ca nhiễm thấp);
  • từ đó, tôi tính hiệu quả vaccine (VE) theo công thức chuẩn;
  • tôi lặp lại nghiên cứu này 10,000 lần (tức là tôi có 10,000 thử nghiệm, mỗi thử nghiệm có n người);
  • tôi đếm xem có bao nhiêu thử nghiệm (trong số 10000) cho ra kết quả VE cao hơn ngưỡng T (T có thể là 60%, 70%, 80%, 90%, 95%);
  • Kết quả này có nghĩa là xác suất quan sát hiệu quả vaccine cao hơn ngưỡng T, nếu quả thật vaccine không có hiệu quả. Nói cách khác, đây chính là trị số P.

R để mô phỏng:

# Mô phỏng thử nghiệm lâm sàng hiệu quả vaccine

# Xác định tham số của nghiên cứu: 13000 tình nguyện viên

# được chia nhóm theo tỉ số 2:1

# xác suất nhiễm là 0.005 hay 5 trên 1000 người

n = 13000

cases = n*0.005

# Nhóm Rx = 67% tổng số, tỉ số 2:1

samples = 0.67*n

# Tạo ra số ca nhiễm trong quẩn thể

pop = c(replicate(cases, 1), replicate(n-cases, 0))

# Mô phỏng 10,000 thử nghiệm

ntrials = 10000

eff.trials = rep(0, ntrials)

for (i in 1:ntrials) {

  test = sample(pop, samples)

  case0 = sum(test)

  case1 = cases-case0

  ve = ((case0-case1)/case1)

  eff.trials[i] = ve

}

# Số nghiên cứu có VE>90% nếu quả thật vaccine không có hiệu quả  

df = data.frame(eff.trials)

length(df[df$eff.trials>0.90,]) / ntrials

# Hiển thị phân bố của 10,000 chỉ số hiệu quả vaccine

ggplot(data=df, aes(x=eff.trials)) + geom_histogram(col=”white”, fill=”blue”) + labs(x=”Vaccine Efficacy”,  y=”Frequency”)

Biểu đồ mô phỏng về phân bố của 10,000 chỉ số hiệu quả vaccine. Biểu đồ này cho thấy nếu quả thật trong thực tế vaccine hoàn toàn vô dụng thì nghiên cứu trên 13000 người với tỉ số 1:2 và xác suất nhiễm là 0.005, nhà nghiên cứu vẫn cơ may 61% tìm thấy hiệu quả của vaccine > 90%! (Nói cách khác, nhà nghiên cứu có thể sai khi kết luận rằng vaccine có hiệu quả dù trong thực tế là không có hiệu quả). Cách để giảm xác suất này là tăng cỡ mẫu và tăng số ca nhiễm.

Bàn về những ‘ngụy biện’ liên quan đến ‘vaccine made in Vietnam’

Một số bạn cho rằng trong tình hình ‘dầu sôi lửa bỏng’ hiện nay thì vaccine nội địa có thể cứu người, không nên chờ ‘vaccine xịn’. Họ viện dẫn rằng vaccine Ấn Độ, Nga và Tàu vẫn được chấp nhận mà chưa qua thử nghiệm giai đoạn III, vậy thì tại sao ‘vaccine made in Vietnam’ không được phê chuẩn? Những biện minh như vậy, theo tôi, là nguỵ biện và không có cơ sở khoa học.

Vấn đề bàn là gì?

Tôi nghĩ cần phải xác định câu hỏi hay vấn đề đang bàn để khỏi sa đà vào những bàn luận lạc đề. Theo tôi, vấn đề mà công chúng (và cả giới khoa học) quan tâm hiện nay là vaccine made in VN có hiệu quả giảm nguy cơ lây nhiễm, giảm nguy cơ nhập viện, và an toàn hay không?

Để biết vaccine có hiệu quả hay không thì cần phải làm nghiên cứu khoa học. Nghiên cứu khoa học thì đi từ nghiên cứu cơ bản, nghiên cứu trên động vật, và thử nghiệm trên người. Thử nghiệm trên người phải qua 3 giai đoạn I, II và III. Giai đoạn I và II chủ yếu là để đánh giá mức độ an toàn của vaccine, giai đoạn III là để đánh giá hiệu quả (và cả an toàn) của vaccine.

Đã nghiên cứu khoa học thì phải minh bạch. Minh bạch hiểu theo nghĩa nhà nghiên cứu phải công bố kết quả trên các tập san có bình duyệt (peer-review). Không chỉ công bố kết quả, nhà nghiên cứu còn có nghĩa vụ phải công bố dữ liệu gốc, mã máy tính, đề cương nghiên cứu, và kế hoạch phân tích thống kê (nếu nghiên cứu ở giai đoạn III). Đây là qui trình chuẩn trong nghiên cứu khoa học về vaccine và thuốc. Các vaccine của các nhà sản xuất Pfizer, Moderna, AstraZeneca (AZ) đều phải qua các công đoạn đó.

Do đó, chúng ta đã thấy dữ liệu về hiệu quả và an toàn của các vaccine hiện hành (Pfizer, Moderna, AZ). Nhưng chúng ta không biết — và chúng ta muốn biết — Nanocovax có hiệu quả và an toàn như các vaccine hiện hành.

Vấn đề không phải là thích hay không thích hàng nội địa. Vấn đề cũng không phải là tại sao không dùng vaccine nội địa. Nếu có chứng cớ cho thấy vaccine nội địa thì các câu hỏi trên không cần đặt ra. Vấn đề, do đó, là vaccine made in Việt Nam có hiệu quả và an toàn hay không.

Thế nhưng trong thực tế có nhiều người cố tình đánh lạc hướng vấn đề bằng những bình luận rằng (i) Việt Nam đang trải qua một đại dịch rất phức tạp, mà họ mô tả là ‘dầu sôi lửa bỏng’; (ii) rằng người ta đang chết mà ở đó nói chuyện khoa học; rằng (iii) rằng các nước như Nga, Ấn Độ phê chuẩn vaccine của họ trước khi có kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III.

Nhưng tôi e rằng những bình luận này không làm sáng tỏ vấn đề, mà sa đà vào những nguỵ biện. Chúng ta thử bàn qua các nguỵ biện đó xem sao.

Nguỵ biện dựa vào cảm tính (argumentum ad passiones).

Đây là cách nói dịch bệnh đang ở tình trạng ‘dầu sôi lửa bỏng’ để biện minh cho các biện pháp thiếu an toàn. Nhưng cách nói này là cảm tính và đánh lạc hướng vấn đề: hiệu quả và an toàn của vaccine. Cái giả định đằng sau cách nói này là vaccine made in Vietnan có thể cứu người, nhưng chúng ta chưa có bằng chứng đó. Nó chỉ là một giả định nguy hiểm.

Xin minh hoạ một trường hợp để thấy tại sao giả định đó nguy hiểm. Trước đây, đã có nguời rất nổi tiếng (Pháp) biện minh như thế này để quảng bá cho thuốc hydroxychloroquine (thuốc chống sốt rét) dùng cho bệnh nhân Covid-19, dựa trên một nghiên cứu nhỏ [1] cho thấy thuốc có thể chống virus Vũ Hán và cứu người. Ngay sau đó là nhiều nhóm trên thế giới dùng thuốc để điều trị cho bệnh nhân Covid-19. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu sau đó, như RECOVERY [2] chẳng hạn, cho thấy thuốc này không có hiệu quả gì cả. Người ta đang hỏi là bao nhiêu bệnh nhân đã chết vì quyết định vội vã này.

Ở Úc, Đại học Queensland cũng nghiên cứu về vaccine cho Covid-19, và kết quả đầy triển vọng khi thí nghiệm trên động vật. Tuy nhiên, khi thử nghiệm trên người thì các nhà nghiên cứu phát hiện rằng vaccine có thể (chỉ ‘có thể’ thôi) can thiệp vào xét nghiệm về HIV, và thế là toàn bộ dự án phải ngừng. Xin nói thêm rằng đây là một nhóm nghiên cứu vaccine dày dặn kinh nghiệm (chớ không phải ‘tay ngang’) mà vẫn có thể thất bại.

Do đó, bài học là không thể vội vã; công chúng cần bằng chứng khoa học thuyết phục. Tuy nhiên, hiện nay thì không ai biết hiệu quả và an toàn của vaccine nội địa ra sao vì chưa có dữ liệu công bố và chưa xong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III.

Nguỵ biện quyền lực (argumentum ab auctoritate)

Đó là cách nói ‘Chúng tôi là chuyên gia, chúng tôi có kinh nghiệm, hãy tin chúng tôi.‘ Nhưng đây là một ngụy biện vì nó đánh lạc hướng vấn đề: hiệu quả và an toàn của vaccine. Vấn đề không phải anh là chuyên gia hay có kinh nghiệm; vấn đề là anh chưa cho công chúng xem những gì anh đã làm.

Cần phải phán biệt giữa ý kiến cá nhân và ‘fact’ (sự thật). Anh có thể nói vaccine này rất có hiệu quả và an toàn. Nhưng đó là ý kiến cá nhân (opinion), không phải fact. Nhiệm vụ của nhà khoa học là cung cấp dữ liệu, facts để người khác đánh giá. Anh không thể thuyết phục người khác bằng ý kiến mà phải bằng dữ liệu. Bởi vậy, trong khoa học có câu In God we trust. All others must bring data‘ (Chỉ có tin vào Thượng Đề, còn tất cả vấn đề khác thì cần phải có dữ liệu).

Thời đại này không còn cách suy nghĩ ‘hãy tin tôi, vì tôi có kinh nghiệm và biết mình làm cái gì’. Cách suy nghĩ đó đã gây ra biết bao hệ luỵ cho bệnh nhân, biết bao nhiêu người đã chết vì cách suy nghĩ đó. Thời đại ngày nay là y học thực chứng (evidence based medicine), đòi hỏi chứng cớ. Nếu thực hành chánh sách công không dựa vào chứng cớ thì có khác gì lang băm. Ra chánh sách không dựa vào chứng cớ có thể gây tác hại, thậm chí giết chết nhiều người.

Ngay cả dữ liệu đã được duyệt bởi hội đồng y đức vẫn chưa thể xem là sau cùng. Lí do là hội đồng có thời gian rất hạn chế để xem xét dữ liệu. Hội đồng chưa chắc có đủ chuyên gia có kinh nghiệm để đánh giá chuyên sâu. Tôi đã từng phục vụ trong các hội đồng Data Safety Monitoring Committee ở VN, Thái Lan, Nam Phi, và nhiều trường hợp báo cáo của nhóm nghiên cứu có khi sai dù đã qua các hội đồng trong nội bộ. Dữ liệu của Nga đã qua bình duyệt và đã công bố, nhưng giới khoa học vẫn tìm ra hàng loạt bất thường.

Nhớ hôm trước khi tôi nêu ý tưởng làm thử nghiệm theo mô hình ‘adaptive trial’ và cách tính cỡ mẫu cho nghiên cứu vaccine, có người bĩu môi nói rằng công ti thừa biết chuyện sơ đẳng đó. Tôi phải thốt lên ‘Trời đất ơi!’ Ở Úc này (và Mĩ nữa), số nhóm nghiên cứu có kinh nghiệm làm adaptive trial chỉ đếm đầu ngón tay, vậy mà ở Việt Nam người ta cho rằng đó là ‘sơ đẳng’. Hãy cho tôi biết ở Việt Nam có nhóm nào đã có kinh nghiệm làm thử nghiệm lâm sàng trên 20,000 người. Còn cỡ mẫu? Nếu ai biết cách tính, hãy cho tôi xem. Thật là không biết trời cao đất rộng là gì.

Nguỵ biện so sánh sai (false equivalence)

Một số bạn cho rằng Ấn Độ và Nga đã phê chuẩn dùng vaccine do họ sản xuất trước khi có kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, vậy thì tại sao Việt Nam không làm như thế. Nhưng đây là một nguỵ biện.

Cái giả định đằng sau cách nói đó là quyết định của các giới chức Ấn Độ và Nga là … chân lí. Nhưng làm sao chúng ta biết họ đã ra quyết định đúng? Tại sao FDA (Mĩ) và EMA (Âu châu) cho đến nay vẫn không phê chuẩn vaccine của Tàu, Ấn Độ và Nga? Nếu dùng giả định trên, người ta cũng có thể nói FDA và EMA sai lầm? Không phải. Vấn đề ở đây là dữ liệu [3], và cho đến nay các nhà sản xuất Tàu, Ấn và Nga chưa báo cáo đầy đủ dữ liệu khoa học để họ có thể đánh giá. Chân lí và lẽ phải không nằm ở giới quan chức; nó nằm ở dữ liệu khoa học.

Giả định đằng sau của cách lí giải này là ‘ta và họ như nhau, họ đã làm thì ta cũng nên làm’. Nhưng trong thực tế thì ta không giống họ. Ta có ít kinh nghiệm làm vaccine hơn họ. Ta chưa công bố dữ liệu, họ đã công bố. Ta làm vì sức khoẻ của người dân, họ làm vì chánh trị.

Quyết định của Nga về phê chuẩn vaccine của họ trước khi qua thử nghiệm mang màu sắc chánh trị và chủ nghĩa dân tộc. Người ta quên rằng — hay cố tình quên rằng — vaccine đối với Nga (và Tàu) là một phương tiện ‘quyền lực mềm’. Họ không mấy quan tâm đến khoa học hay sức khoẻ; họ quan tâm đến việc gây ảnh hưởng chánh trị. Đúng như một quan chức Đông Âu nhận xét rằng việc phát triển vaccine Covid-19 của Nga chẳng khác gì cuộc chạy đua khai thác không gian vào thập niên 1950, và không phải ngẫu nhiên mà họ định danh cho vaccine của họ là ‘Sputnik V’ [4].

Thủ tướng của Slovakia mất chức cũng vì vaccine Nga. Ông này (Igor Matovic) sắp xếp nhập khẩu 200,000 liều vaccine Nga mà không tham vấn các đồng minh chánh trị, và thế là người ta buộc ông phải từ chức [4]. Do đó, một bài xã luận trên tập san y khoa lừng danh BMJ viết rằng hi vọng các nước khác không làm như Nga, và khuyên rằng các quyết định phải dựa vào bằng chứng khoa học đã  được công bố và qua bình duyệt bởi các chuyên gia có kinh nghiệm [5].

Còn Ấn Độ thì sao? Giới chức y tế Ấn Độ cũng phê chuẩn vaccine do Covaxin công ti Bharat Biotech sản xuất [6]. Cần nói thêm rằng công ti này có 24 năm kinh nghiệm trong việc nghiên cứu và sản xuất 16 vaccine được xuất khẩu sang 123 quốc gia trên thế giới (chớ không như các công ti mới ở Việt Nam).

Tuy nhiên, phê chuẩn của Ấn Độ là loại ‘có điều kiện’. Điều kiện là chỉ hạn chế sử dụng trong tình huống khẩn cấp vì có biến thể mới của virus, và phải chịu sự theo dõi cẩn thận như trong thử nghiệm lâm sàng [6]. Ngoài ra, ngay lúc phê chuẩn, vaccine đã được thử nghiệm giai đoạn I và II, và thử nghiệm trên khỉ. Vaccine lúc đó cũng đã được tiêm cho nhiều ngàn người ở giai đoạn III.  

Tuy nhiên, giới y khoa Ấn Độ vẫn không thấy thuyết phục bởi quyết định của giới chức y tế Ấn Độ. Họ chỉ ra rằng quyết định này đi ngược lại qui trình khoa học và họ không hiểu cái logic khoa học đằng sau quyết định.

Do đó, so sánh với Nga và Ấn Độ là không hợp lí chút nào cả. Không thể lấy Nga và Ấn Độ ra để làm gương, vì họ có vấn đề riêng của họ, và cách làm của họ cũng không được giới khoa học ủng hộ.

***

Tôi nghĩ những người biện minh cho ‘đốt cháy giai đoạn’ (phê chuẩn vaccine made in Vietnam ngay bây giờ) dựa vào một giả định vô cùng quan trọng rằng vaccine made in Vietnam có hiệu quả.

Đó là một giả định rất … bự. Cho đến nay, chúng ta vẫn không biết vaccine đó có hiệu quả giảm lây nhiễm hay không. Chúng ta chưa biết vaccine đó giảm nguy cơ nhập viện hay không. Chúng ta chưa biết độ an toàn của vaccine (và có lẽ khó biết cho đến vài năm sau). Chưa công bố kết quả thử nghiệm giai đoạn I và II mà đã làm giai đoạn III thì quả là khá mạo hiểm. Ấy vậy mà người ta đã dự kiến vaccine đạt hiệu quả 90%! Không thể hiểu nổi cách tính toán gì mà người ta có thể biết trước như vậy.

Ngay cả con số 13,000 người tình nguyện cũng chưa biết dựa vào cơ sở khoa học nào. Do đó, giả định trên để ‘đốt cháy giai đoạn’ là không có cơ sở khoa học gì cả. Hãy cho công chúng xem công thức và giả định đằng sau con số 13,000. Nếu thử nghiệm thật sự cần 27,000 người thì làm trên 13,000 người chẳng có ý nghĩa gì mà chỉ làm phiền người tình nguyện.

Tôi cảm thấy có vài người hiểu sai mục đích của vaccine. Mục đích của vaccine là phòng ngừa, chớ không phải điều trị. Nhiễm virus Vũ Hán không có nghĩa là 100% chết. Số ca nặng chỉ chiếm 15%, và 85% tự bình phục. Số ca nặng đã có thuốc điều trị tương đối tốt. Phòng ngừa không phải chỉ vaccine, mà theo tôi thì các biện pháp y tế công cộng rất quan trọng. Không thể biện minh bằng cảm tính rằng ‘tình hình phức tạp’ để gây rủi ro cho công chúng.

Cái khác biệt giữa làm một cái gì đó đúng và làm sai là … thời gian. Thời gian sẽ cho chúng ta biết cái gì là đúng và cái gì là sai. Thời gian đã cho thấy dùng thuốc hydroxychloroquine cho bệnh nhân Covid-19 là sai. Thời gian đã cho thấy các thuốc đầy triển vọng như Azithromycin, Colchicine, Interferon beta-1a, Loinavir-ritonavir, Angiotensin 2 receptor agonist, Anakinra, Aprepitant, Baloxavir marboxil, Bamlanivimab, Bromhexine hydrochloride, Budesonide, Camostat mesilate, Ivermectin, Lenzilumab, v.v. đều sai cho Covid-19. Thời gian cũng cho thấy vaccine Pfizer, Moderna và AZ có hiệu quả vì đã qua một giai đoạn dài nghiên cứu và thử nghiệm. Thời gian sẽ cho chúng ta biết vaccine made in Vietnam có như các vaccine hiện hành (và chúng ta chỉ hi vọng).

Một số bạn tôi thì lẫn lộn giữa tinh thần dân tộc và tinh thần khoa học. Dân tộc tính làm cho chúng ta lu mờ và ngạo ngễ, nhưng khoa học làm cho chúng ta phải khiêm cung trước sự thật. Tinh thần dân tộc có khi là một loại thuốc an thần được sản sinh từ sự tức tối và mặc cảm, còn sự thật khoa học thì nó là sản phẩm của trí tuệ chớ không phải của tinh thần dân tộc. Người có tinh thần dân tộc cao ngất nhưng làm sai thì vẫn cho ra kết quả sai.

Người ta có thể đánh cược để có lợi ích cho vài người trong lúc đại dịch diễn ra, nhưng đám đông quần chúng lại phải trả giá đắt sau đại dịch là điều mà không ai muốn. Do đó, tôi đồng ý với quan điểm của Bộ Y tế là cần phải chờ để có thêm chứng cớ rồi ra quyết định, chớ không thể ‘đốt giai đoạn’ được.

_____

[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857920300996

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022926

[3] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673621008990

[4] https://www.bbc.com/news/world-europe-56735931

[5] https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3205

[6] https://www.bbc.com/news/world-asia-india-55534902

[7] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04922788

Suy nghĩ tiếp:

Theo dự kiến [7] là nanocovax sẽ có hiệu quả 90% (nhưng tôi không rõ bằng cách nào mà dự báo được hiệu quả trong khi nghiên cứu chỉ mới khởi đầu). Nhưng chúng ta thử xem xét vài tình huống xem sao. Theo kế hoạch, sẽ có chừng 4300 người được tiêm vaccine giả (nhóm chứng) và 8700 người được tiêm vaccine thật.

Nhóm chứng:


Nếu tỉ lệ nhiễm sau 4 tháng theo dõi là 9 trên 1000 người (theo số liệu từ các thử nghiệm ở bên Tây) thì chúng ta kì vọng nhóm chứng sẽ có chừng 39 ca nhiễm. Nhưng ở VN tỉ lệ nhiễm chắc chắn thấp hơn (nhứt là trong quân đội), nên chúng ta có thể giả định rằng tỉ lệ nhiễm là 5/1000; theo đó, nhóm chứng sẽ ghi nhận chừng 22 ca nhiễm.

Nhóm vaccine:

Còn nhóm vaccine sẽ có bao nhiêu người bị nhiễm? Không thể biết trước được. Nhưng nếu vaccine có hiệu quả 90% thì chúng ta kì vọng nghiên cứu sẽ ghi nhận 8700 x (0.005 x 0.1) = 4 ca nhiễm mà thôi.

Vậy có ý nghĩa thống kê không? Dĩ nhiên là phải có, vì mình thiết kế vậy mà! Nhưng có đáng tin cậy không? Cái này thì phải dùng Fisher’s exact test để tính khoảng tin cậy 95% (xem mã R). Kết quả cho thấy OR = 0.10 đúng như chúng ta muốn, nhưng khoảng tin cậy 95% dao động từ 0.02 đến 0.26. Vì khoảng tin cậy quá rộng, nên kết quả không đáng tin cậy.

Nếu tỉ lệ nhiễm ở nhóm chứng là 0.009 và hiệu quả 90%, thì chúng ta kì vọng có 78 ca nhiễm trong nhóm chứng và 4 ca trong nhóm vaccine. Nếu vậy thì OR bây giờ vẫn 0.10, nhưng khoảng tin cậy 95% là 0.04 đến 0.22, vẫn quá rộng và độ tin cậy vẫn thấp.

Những xem xét này cho thấy cần phải tăng cỡ mẫu ít nhứt là 30,000 người với tỉ số 1:1, thì kết quả mới có độ tin cậy chấp nhận được.


Mã R
dat = data.frame(“inf” = c(4, 22), “noinf” = c(8700-4, 4300-22))
dat = data.frame(“inf” = c(87000.0090.1, 43000.009), “noinf” = c(8700-87000.0090.1, 4300-43000.009))
fisher.test(dat)